ELONTRIL

Depressioon.

ELONTRIL tabletid tuleb tervelt alla neelata. Tablette ei tohi pooleks lõigata, purustada ega närida, sest
see võib suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas krampide tekkevõimalust.

ELONTRIL tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

Kasutamine täiskasvanutel
Soovitatav esialgne annus on 150 mg üks kord ööpäevas. Kliinilistes uuringutes ei ole kinnitatud
optimaalset raviannust. Kui pärast 4 nädalat kestnud ravi selle annusega ei ole paranemist ilmnenud, võib
annust suurendada 300 mg-ni üks kord päevas. Kahe järjestikuse annuse manustamise vahe peab olema
vähemalt 24 tundi.

Bupropiooni toime algust on täheldatud 14 päeva pärast ravi alustamist. Nagu kõigi antidepressantide
puhul, võib ELONTRIL’i täieliku depressioonivastase toime avaldumiseks kuluda mitu ravinädalat.

Depressiooni ravi peab kestma vähemalt 6 kuud, et tagada haigusnähtude paranemine.


Väga sage kõrvaltoime on unetus, mis on enamasti mööduva iseloomuga. Unetuse vähendamiseks tuleb
hoiduda ravimi manustamisest enne magamaminekut (eeldusel, et annuste vaheline intervall on vähemalt
24 tundi).
-
Üleminek ELONTRIL’i tablettidelt:
Kui patsiendid vahetavad kaks korda päevas manustatavad toimeainet prolongeeritult vabastavad
bupropiooni tabletid ELONTRIL’i vastu, tuleb võimalusel kasutada sama ööpäevast koguannust.

Kasutamine lastel ja noorukitel
ELONTRIL ei ole näidustatud lastele või alla 18-aastastele noorukitele (vt lõik 4.4). Alla 18-aastastel
patsientidel ei ole ELONTRIL’i ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

Kasutamine eakatel patsientidel
ELONTRIL’i kliinilise kasutamise kogemus ei ole näidanud taluvuse erinevusi eakate ja täiskasvanud
patsientide vahel. Eakatel kasutatakse samu annuseid, mis täiskasvanutel (vt kasutamine täiskasvanutel).
Ei saa välistada mõnede eakate patsientide suuremat tundlikkust ravimi suhtes.

Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel
Maksakahjustusega patsientidel peab ELONTRIL’i kasutama ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Farmakokineetika suurema varieeruvuse tõttu kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel on
nendele soovitatav annus 150 mg üks kord päevas.

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel
Soovitatav annus on 150 mg üks kord päevas, kuna bupropioon ja tema aktiivsed metaboliidid võivad
nendel patsientidel kuhjuda tavalisest suuremal määral (vt lõik 4.4).

Ravi lõpetamine
Kuigi ELONTRIL'i kliinilistes uuringutes ei ole ärajätunähte esinenud, võiks kaaluda ravi lõpetamist
annust järk-järgult vähendades. Bupropioon on selektiivne katehhoolamiinide tagasihaarde inhibiitor,
mistõttu ei saa välistada ärajätunähtude teket ravi lõpetamisel.

ELONTRIL on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus bupropiooni või lõigus 6.1
loetletud mis tahes abiainete suhtes.

ELONTRIL on vastunäidustatud mõnda teist bupropiooni sisaldavat ravimit võtvatele patsientidele, sest
krampide esinemissagedus on annusest sõltuv ning selleks, et vältida üleannustamist.

ELONTRIL on vastunäidustatud krambiseisundite (sh anamneesis) korral.

ELONTRIL on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev kesknärvisüsteemi kasvaja.

ELONTRIL on vastunäidustatud alkoholi või rahustite (nt bensodiasepiinide ja bensodiasepiinisarnaste
ainete) järsu ärajätmise ajal, kuna suureneb krampide tekkeoht.

ELONTRIL on vastunäidustatud patsientidele, kellel on raske maksatsirroos.

ELONTRIL on vastunäidustatud patsientidele, kellel on praegusel hetkel või kunagi varem diagnoositud
bulimia või anorexia nervosa.


ELONTRIL’i ja monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.
Pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega ravi lõpetamise ja ELONTRIL-ravi alustamise vahele peab
jääma vähemalt 14-päevane intervall. Pöörduva toimega MAO inhibiitorite puhul piisab 24 tunnist.

Krambid
Toimeainet modifitseeritult vabastavate bupropiooni tablettide soovitatust suuremaid annuseid ei tohi
kasutada, kuna bupropiooni kasutamist seostatakse annusest sõltuva krambiriskiga. Kliinilistes uuringutes
oli kuni 450 mg ööpäevaste annuste kasutamisel krampide üldine esinemissagedus ligikaudu 0,1%.

ELONTRIL’i kasutamisega seotud krambirisk on sõltuvuses krambiläve alandavate riskifaktorite
olemasolust. Seetõttu tuleb ELONTRIL’i ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on üks või enam
krambiläve alanemist soodustavat seisundit.
Kõiki patsiente tuleb uurida riskifaktorite esinemise suhtes, milleks on
- Krambiläve alandavate ravimite (nt antipsühhootikumid, antidepressandid, malaariavastased ravimid,
tramadool, teofülliin, süsteemsed steroidid, kinoloonid ja sedatiivse toimega antihistamiinikumid)
samaaegne kasutamine.
- Alkoholi liigne tarvitamine (vt ka lõik 4.3).
- Anamneesis peatrauma.
- Hüpoglükeemiliste ravimitega või insuliiniga ravitav suhkurtõbi.
- Stimuleeriva toimega või söögiisu pärssivate ravimite kasutamine.

ELONTRIL-ravi tuleb katkestada ja seda ei soovitata kasutada patsientidel, kellel tekib ravi ajal
krambihoog.

Koostoimed (vt lõik 4.5)
Farmakokineetiliste koostoimete tõttu võib muutuda bupropiooni või tema metaboliitide
plasmakontsentratsioon, millega võib kaasneda kõrvaltoimete suurem esinemissagedus (nt suukuivus,
unetus, krambid). Seetõttu peab olema ettevaatlik bupropiooni samaaegsel manustamisel koos ravimitega,
mis võivad indutseerida või inhibeerida bupropiooni metabolismi.

Bupropioon pärsib tsütokroom P450 2D6 kaudu toimuvat metabolismi. Ettevaatlik peab olema selle
ensüümi kaudu metaboliseeruvate ravimite samaaegsel manustamisel.

Kirjanduses on andmeid, et CYP2D6 inhibeerivad ravimid võivad põhjustada tamoksifeeni aktiivse
metaboliidi endoksifeeni kontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tamoksifeenravi ajal võimalusel
vältida CYP2D6 inhibiitori bupropiooni kasutamist (vt lõik 4.5).

Neuropsühhiaatrilised häired
Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine
Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite)
suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese
paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu
näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.
Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi
alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või -katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt
jälgida.
Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebo-kontrollitud
kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse
käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda eriti
ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida
tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke),
suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel
juhtudel koheselt arsti poole.

Mõnede neuropsühhiaatriliste sümptomite teke võib olla seotud kas põhihaiguse või medikamentoosse
raviga (vt Neuropsühhiaatrilised sümptomid, sealhulgas mania ja bipolaarne häire allpool; vt lõik 4.8).

Kaaluda tuleb raviskeemi muutmist, sealhulgas ravimi võimalikku ärajätmist patsientidel, kellel tekivad
suitsiidimõtted/suitsidaalne käitumine, eriti kui need sümptomid on tõsised, tekivad järsku või ei ole olnud
osa patsiendil esinevatest sümptomitest.

Neuropsühhiaatrilised sümptomid, sealhulgas mania ja bipolaarne häire
Kirjeldatud on neuropsühhiaatrilisi sümptomeid (vt lõik 4.8). Eriti on täheldatud psühhootilisi ja
maniakaalseid sümptomeid, peamiselt psühhiaatrilise haiguse anamneesiga patsientidel. Lisaks võib
depressioon olla bipolaarse häire esmaseks ilminguks. Üldiselt arvatakse (kuigi seda ei ole kontrollitud
uuringutes tõestatud), et sellise episoodi ravi ainult antidepressandiga võib suurendada
segatüüpi/maniakaalse episoodi tekke tõenäosust bipolaarse häire riskiga patsientidel. Vähesed kliinilised
andmed bupropiooni kasutamise kohta kombinatsioonis meeleolu stabiliseerivate ravimitega bipolaarse
häire anamneesiga patsientidel näitavad maniaks ülemineku väikest sagedust. Enne antidepressantravi
alustamist tuleb patsiente piisavalt uurida, et teha kindlaks, kas neil esineb risk bipolaarse häire tekkeks;
selline uurimine peab hõlmama põhjaliku psühhiaatrilise anamneesi võtmist, sealhulgas suitsiidi,
bipolaarse häire ja depressiooni esinemise kohta perekonnas.

Uuringuandmed loomadel viitavad ravimi võimalikule kuritarvitamisele. Ent vastavad inimestel läbiviidud
uuringud ja ulatuslik kliiniline kogemus näitavad, et bupropiooni kuritarvitamise võimalus on vähene.

Elekterkrampravi (EKR) saavatel patsientidel on bupropiooni kliinilise kasutamise kogemus piiratud.
EKR ja bupropiooni samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik.

Ülitundlikkus
ELONTRIL tuleb kohe ära jätta juhul, kui patsiendil tekivad ravi ajal ülitundlikkusreaktsioonid. Arstid
peavad olema teadlikud sellest, et sümptomid võivad süveneda või taastekkida pärast ELONTRIL’i
ärajätmist ning patsiendile tuleb tagada piisava kestusega (vähemalt 1 nädal) sümptomaatiline ravi.
Tüüpilised sümptomid on nahalööve, sügelus, nõgestõbi või valu rinnus, tõsisematest reaktsioonidest
võivad tekkida angioödeem, hingeldus/bronhospasm, anafülaktiline šokk, multiformne erüteem või
Stevens-Johnsoni sündroom. Samuti on esinenud artralgiat, müalgiat ja palavikku, millega on kaasnenud
lööve ja muud hilist tüüpi ülitundlikkusele viitavad sümptomid (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel
paranesid sümptomid pärast bupropioonravi katkestamist ja ravi alustamist antihistamiinikumi või
glükokortikosteroididega.

Kardiovaskulaarne haigus
Kardiovaskulaarse haigusega patsientidel on bupropiooni depressiooni raviks kasutamise kliiniline
kogemus piiratud. Nendel patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega. Ent südame isheemiatõvega
patsientidel läbiviidud suitsetamisest loobumise uuringutes oli bupropioon üldiselt hästi talutav (vt lõik
5.1).

Vererõhk
Kerge hüpertensiooniga mittedepressiivsetel patsientidel ei põhjusta bupropioon vererõhu olulist tõusu.
Samas on kliinilises praktikas bupropiooni kasutavatel patsientidel kirjeldatud hüpertensiooni, mis võib

teatud juhtudel olla tõsine (vt lõik 4.8) ja vajada ravi. Seda on täheldatud nii olemasoleva
hüpertensiooniga kui hüpertensioonita patsientidel.

Ravi alguses tuleb registreerida vererõhu algväärtus ning vererõhku ravi ajal jälgida, eriti olemasoleva
hüpertensiooniga patsientidel. Kui tekib kliiniliselt oluline vererõhu tõus, tuleb kaaluda ELONTRIL’i
ärajätmist.

Bupropiooni ja transdermaalse nikotiinasendusravi samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu
tõusu.

Patsientide erigrupid
Lapsed ja noorukid (<18 aasta)
Depressiooni ja muude psühhiaatriliste häiretega lastel ja noorukitel on antidepressantravi seostatud
suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise suurenenud riskiga.

Maksakahjustus
Bupropioon metaboliseerub maksas ulatuslikult aktiivseteks metaboliitideks, mis metaboliseeruvad edasi.
Kerge ja mõõduka maksatsirroosiga patsientidel ei ole tervete vabatahtlikega võrreldes täheldatud
bupropiooni farmakokineetika statistiliselt olulisi erinevusi, kuid bupropiooni plasmakontsentratsiooni
osas esineb suuremat individuaalset varieeruvust. Seetõttu peab kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral
ELONTRIL’i kasutama ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Kõiki maksakahjustusega patsiente tuleb hoolega jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes (nt unetus,
suukuivus, krambid), mis võivad näidata ravimi või metaboliidi suurt sisaldust.

Neerukahjustus
Bupropioon eritub peamiselt uriiniga metaboliitidena. Seetõttu võivad neerukahjustusega patsientidel
bupropioon ja selle aktiivsed metaboliidid kuhjuda suuremal määral kui tavaliselt. Patsiente tuleb hoolega
jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes (nt unetus, suukuivus, krambid), mis võivad viidata ravimi või
metaboliidi suurele sisaldusele (vt lõik 4.2).

Mõju uriinianalüüsile
Kuna bupropioonil on amfetamiini-sarnane keemiline struktuur, mõjutab ta mõningaid uriinis ravimite
sisalduse määramise kiiranalüüside tulemusi, mille tagajärjel võidakse saada valepositiivne tulemus, eriti
amfetamiinide määramise korral. Positiivse tulemuse korral peab seda alati mõne spetsiifilisema
meetodiga kinnitama.

Kuna monoaminooksüdaasi (MAO-A ja MAO-B) inhibiitorid indutseerivad samuti katehhoolamiinergilisi
metaboolseid radu, on ELONTRIL’i ja monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitorite samaaegne kasutamine
vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest nende koosmanustamisel suureneb võimalus kõrvaltoimete tekkeks.
Pöördumatu toimega MAO inhibiitoritega ravi lõpetamise ja ELONTRIL-ravi alustamise vahele peab
jääma vähemalt 14-päevane intervall. Pöörduva toimega MAO inhibiitorite puhul piisab 24 tunnist.

Bupropiooni toime teistele ravimitele
Kuigi nad ei metaboliseeru CYP2D6 isoensüümi kaudu, inhibeerivad bupropioon ja tema põhimetaboliit
hüdroksübupropioon CYP2D6 metaboolset rada. Bupropiooni ja desipramiini samaaegne manustamine
tervetele vabatahtlikele, kes on teadaolevalt kiired metaboliseerijad CYP2D6 isoensüümi osas, viis
desipramiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C
) ja AUC 2-...5-kordse suurenemiseni. CYP2D6
max
inhibeerimist täheldati vähemalt 7 päeva pärast bupropiooni viimase annuse manustamist.


Samaaegset ravi kitsa terapeutilise vahemikuga ravimitega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6
kaudu, tuleb alustada väiksemate annustega. Nendeks ravimiteks on teatud antidepressandid (nt
desipramiin, imipramiin), antipsühhootikumid (nt risperidoon, tioridasiin), beeta-blokaatorid (nt
metoprolool), selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ja Ic klassi antiarütmikumid (nt
propafenoon, flekainiid). Kui ELONTRIL lisatakse sellist ravimit saava patsiendi raviskeemi, tuleb
kaaluda varem kasutatud ravimi annuse vähendamise vajadust. Neil juhtudel tuleb hoolega võrrelda
ELONTRIL-ravist oodatavat kasu ja sellega seotud võimalikke riske.

Kui ravimeid, mis vajavad toime avaldumiseks metaboolset aktivatsiooni CYP2D6 poolt (nt tamoksifeen),
manustatakse koos CYP2D6 inhibiitoritega (nagu bupropioon), võib nende ravimite efektiivsus väheneda
(vt lõik 4.4).

Kuigi tsitalopraam (selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor) ei metaboliseeru peamiselt CYP2D6
kaudu, suurenesid ühes uuringus bupropiooni toimel tsitalopraami C
ja AUC vastavalt 30% ja 40%.
max

Teiste ravimite toime bupropioonile
Bupropioon metaboliseerub põhiliseks aktiivseks metaboliidiks hüdroksübupropiooniks eeskätt
tsütokroom P450 CYP2B6 kaudu (vt lõik 5.2). Samaaegne manustamine ravimitega, mis võivad mõjutada
läbi isoensüümi CYP2B6 bupropiooni metabolismi (nt CYP2B6 substraadid: tsüklofosfamiid, ifosfamiid
ja CYP2B6 inhibiitorid: orfenadriin, tiklopidiin, klopidogreel), võib põhjustada bupropiooni
plasmakontsentratsiooni tõusu ning aktiivse metaboliidi hüdroksübupropiooni plasmakontsentratsiooni
langust. Koostoimete kliiniline mõju bupropiooni metabolismi inhibeerimisel läbi ensüüm CYP2B6 ja
sellest tulenevad muutused bupropiooni ja hüdroksübupropiooni suhtes on hetkel teadmata.

Kuna bupropioon metaboliseerub ulatuslikult, peab olema ettevaatlik bupropiooni manustamisel koos
metabolismi indutseerivate (nt karbamasepiin, fenütoiin, ritonaviir, efavirens) või inhibeerivate (nt
valproaat) ravimitega, kuna need võivad mõjutada bupropiooni kliinilist efektiivsust ja ohutust.

Terves reas tervete vabatahtlikega tehtud uuringutes vähendas ritonaviir (annuses 100 mg kaks korda
ööpäevas või 600 mg kaks korda ööpäevas) või ritonaviiri ja lopinaviiri kombinatsioon (vastavalt annuses
100 mg ja 400 mg) annusest sõltuvalt bupropiooni ja selle peamiste metaboliitide ekspositsiooni ligikaudu
20…80% võrra (vt lõik 5.2). Samuti vähendas 600 mg efavirensit üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul
bupropiooni ekspositsiooni tervetel vabatahtlikel ligikaudu 55% võrra. Vähenenud ekspositsiooni
kliinilised tagajärjed on ebaselged, kuid sellega võib kaasneda depressiooni ravi madalam efektiivsus.
Patsientidel, kes saavad ükskõik millist nimetatud ravimit koos bupropiooniga võib osutuda vajalikuks
bupropiooni annuse suurendamine, kuid bupropiooni maksimaalset soovitatavat annust ei tohi seejuures
ületada.

Muud Ettevaatlik peab olema ELONTRIL’i manustamisel patsientidele, kes saavad samaaegselt levodopat või
amantadiini. Piiratud kliinilised andmed näitavad kõrvaltoimete (nt iiveldus, oksendamine ja
neuropsühhiaatrilised häired - vt lõik 4.8) suuremat esinemissagedust patsientidel, kes saavad bupropiooni
samaaegselt levodopa või amantadiiniga.

Kuigi kliinilised andmed ei näita farmakokineetilist koostoimet bupropiooni ja alkoholi vahel, on
bupropioonravi ajal alkoholi tarvitavatel patsientidel harvadel juhtudel kirjeldatud neuropsühhiaatrilisi
kõrvaltoimeid või vähenenud alkoholitaluvust. ELONTRIL-ravi ajal tuleb piirata või hoiduda alkoholi
tarvitamisest.

Bupropiooni ja bensodiasepiinide samaaegse manustamise farmakokineetilisi uuringuid ei ole läbi viidud.
In vitro metabolismi uuringute põhjal ei ole koostoimet oodata. Pärast bupropiooni ja diasepaami
koosmanustamist tervetele vabatahtlikele esines vähem sedatsiooni kui diasepaami eraldi manustamisel.


Bupropiooni kasutamist koos antidepressantide (välja arvatud desipramiin ja tsitalopraam),
bensodiasepiinide (välja arvatud diasepaam) või neuroleptikumidega ei ole süstemaatiliselt hinnatud. Ka
naistepunaürdi samaaegse kasutamise kohta on kliinilised kogemused vähesed.

ELONTRIL'i ja transdermaalse nikotiinasendusravi samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu
tõusu.

Rasedus
Mõnede epidemioloogiliste uuringute andmetel on teatatud suuremast teatud kaasasündinud
kardiovaskulaarsete väärarengute riskist, konkreetselt vatsakeste vaheseina defektid ja vasaku vatsakese
väljavoolu defektid, kui ema kasutas bupropiooni raseduse esimesel trimestril. Need leiud ei lähe
erinevates uuringutes kokku. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele
(vt lõik 5.3). ELONTRIL’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise seisund vajab ravi
bupropiooniga ja muu ravi ei sobi.

Imetamine
Bupropioon ja tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Otsuse tegemisel selle kohta, kas loobuda
imetamisest või ravist ELONTRIL’iga, tuleb arvesse võtta imetamise kasu vastsündinule/imikule ja
ELONTRIL-ravi kasu emale.

Fertiilsus
Andmed bupropiooni toimest inimese fertiilsusele puuduvad. Rottidel läbi viidud reproduktsiooni
uuringud ei näidanud kahjulikku toimet viljakusele (vt lõik 5.3).

Sarnaselt teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega võib bupropioon mõjutada tegevuste sooritamist,
mis nõuavad kiiret reaktsiooni või motoorseid ja kognitiivseid oskusi. Seetõttu peavad patsiendid olema
ettevaatlikud autojuhtimisel või masinatega töötamisel, kuni nad on kindlad, et ELONTRIL'il puudub
ebasoodne mõju nendele tegevustele.

Järgnevalt on toodud ravimi kliinilisel kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimete loetelu esinemissageduse ja
organsüsteemi klasside järgi.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt
(≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel).
Immuunsüsteemi
Sage
Ülitundlikkusreaktsioonid, nt urtikaaria
häired*
Väga harv
Raskemad ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem,
düspnoe/bronhospasm ja anafülaktiline šokk
Kirjeldatud on ka artralgiat, müalgiat ja palavikku, millega on
kaasnenud lööve ja teised hilist tüüpi ülitundlikkusele viitavad
sümptomid. Need sümptomid võivad meenutada seerumtõbe
Ainevahetus- ja
Sage
Anoreksia
toitumishäired
Aeg-ajalt
Kehakaalu langus
Väga harv
Vere glükoosisisalduse muutused

Psühhiaatrilised
Väga sage
Unetus (vt lõik 4.2)
häired
Sage
Agiteeritus, ärevus
Aeg-ajalt
Depressioon (vt lõik 4.4), segasus
Väga harv
Agressiivsus, vaenulikkus, ärrituvus, rahutus, hallutsinatsioonid,
ebatavalised unenäod (sh hirmuunenäod), depersonalisatsioon,
meelepetted, paranoidsed mõtted
Teadmata
Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine***, psühhoos
Närvisüsteemi
Väga sage
Peavalu
häired
Sage
Treemor, pearinglus, maitsetundlikkuse muutused
Aeg-ajalt
Keskendumisraskused
Harv
Krambid (vt allpool)**
Väga harv
Düstoonia, ataksia, parkinsonism, koordinatsioonihäired,
mäluhäired, paresteesia, minestus
Silma kahjustused
Sage
Nägemishäired
Kõrva ja labürindi
Sage
Tinnitus
kahjustused
Südame häired
Aeg-ajalt
Tahhükardia
Väga harv
Palpitatsioonid
Vaskulaarsed häired
Sage
Vererõhu tõus (mõnikord raske), nahaõhetus
Väga harv
Vasodilatsioon, posturaalne hüpotensioon
Seedetrakti häired
Väga sage
Suukuivus, seedetrakti häired, sh iiveldus ja oksendamine
Sage
Kõhuvalu, kõhukinnisus
Maksa ja sapiteede
Väga harv
Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, ikterus, hepatiit
häired
Naha ja nahaaluskoe Sage
Lööve, sügelus, higistamine
kahjustused*
Väga harv
Multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, psoriaasi
ägenemine
Lihas-skeleti ja
Väga harv
Tõmblused
sidekoe kahjustused
Neerude ja
Väga harv
Sagenenud urineerimine ja/või kusepeetus
kuseteede häired
Üldised häired ja
Sage
Palavik, valu rinnus, asteenia
manustamiskoha
reaktsioonid
* Ülitundlikkus võib avalduda nahareaktsioonidena. Vt „Immuunsüsteemi häired" ja "Naha ja
nahaaluskoe kahjustused".
** Krampide esinemissagedus on ligikaudu 0,1% (1/1000). Kõige sagedamini esineb generaliseerunud
toonilis-kloonilisi krampe, mis võivad teatud juhtudel põhjustada postiktaalset segasust või mäluhäireid
(vt lõik 4.4).
*** Bupropioonravi ajal või peatselt pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse
käitumise juhtudest (vt lõik 4.4).

Ägedat mürgistust on kirjeldatud maksimaalset terapeutilist annust 10-kordselt ületavate annuste
manustamisel. Lisaks kõrvaltoimete lõigus kirjeldatud toimetele on üleannustamise korral tekkinud ka
uimasus, teadvuskadu ja/või EKG muutused nagu erutusjuhtehäired (sh QRS-kompleksi laienemine),
südame rütmihäired ja tahhükardia. On registreeritud ka QTc aja pikenemist, aga valdavalt üldises seoses
QRS pikenemise ja südame löögisageduse tõusuga. Kuigi enamik patsiente on ägedast mürgistusest
täielikult paranenud, on teateid harvadest surmajuhtumitest, kui patsient on manustanud ravimi suure
üleannuse.

Ravi
Üleannustamise korral on soovitatav patsient hospitaliseerida. Jälgida tuleb EKG-d ja elulisi näitajaid.
Tagada tuleb vabad hingamisteed, küllaldane oksügenisatsioon ja ventilatsioon. Soovitatav on aktiveeritud
söe manustamine. Bupropioonil spetsiifilist antidooti ei ole. Järgnev ravi peab toimuma vastavalt
kliinilisele pildile.

Farmakoterapeutiline rühm: Antidepressandid,
ATC-kood: N06 AX12

Toimemehhanism
Bupropioon on katehhoolamiinide (noradrenaliini ja dopamiini) neuronaalse tagasihaarde selektiivne
inhibiitor, mis avaldab minimaalset toimet indoolamiinide (serotoniini) tagasihaardele ja ei pärsi kumbagi
monoaminooksüdaasi.

Bupropiooni täpne antidepressiivse toimemehhanism ei ole teada. Arvatakse, et seda toimet vahendavad
noradrenergilised ja/või dopamiinergilised mehhanismid.

Kliiniline efektiivsus
Bupropiooni antidepressiivset toimet uuriti kliinilistes uuringutes, milles osales kokku depressiooni
diagnoosiga 1155 ELONTRIL’i ja 1868 WELLBUTRIN SR’i patsienti. Seitse uuringut uurisid
ELONTRIL’i tõhusust: 3 viidi läbi Euroopa Liidus annustega kuni 300 mg/päev ja 4 viidi läbi USAs
paindliku annustamisega kuni 450 mg/päev. Lisaks, 9 depressiooniuuringut WELLBUTRIN SR’iga
loetakse toetavaks põhinedes ELONTRIL’i (kord päevas) ja WELLBUTRIN SR’i (kaks korda päevas)
tableti bioekvivalentsusele.

ELONTRIL näitas statistilist paremust võrreldes platseeboga mõõdetuna üldskoori paranemise kaudu
Montgomery-Asbergi depressiooni hindamise skaalal (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS)) ühes kahest identsest uuringust, mis kasutasid annuseid vahemikus 150-300 mg. Ravivastuse
ja remissiooni tasemed olid ELONTRIL’il platseeboga võrreldes samuti statistiliselt oluliselt kõrgemad.
Kolmandas uuringus eakate patsientidega ei saavutatud peamisel parameetril - keskmine muutus
algväärtusest MADRS skaalal (Last Observation Carried Forward analüüsi tulemused) - statistilist
paremust võrreldes platseeboga, kuigi statistiliselt olulisi toimeid esines sekundaarses (Observed Case)
analüüsis.

Olulist efektiivsust esmase tulemusnäitaja osas oli näha kahes USA ELONTRIL (300-450 mg) uuringus
neljast. Kahest positiivsest uuringust üks oli platseebo-kontrollitud depressiooniga patsientide uuring ja
teine oli depressiooniga patsientide aktiivse kontrolliga uuring.


Haiguse taastekkimise ennetamise uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus peale 8
nädalast avatud ägedat ravi WELLBUTRIN SR’iga (300 mg/päev), kas WELLBUTRIN SR’ile või
platseebole järgnevaks 44 nädalaks. WELLBUTRIN SR demonstreeris statistiliselt olulist paremus
platseeboga võrreldes (P < 0,05) peamise eesmärgi osas. Toime säilimise protsent 44-nädalase
topeltpimeda jälgimisperioodi jooksul oli WELLBUTRIN SR‘il ja platseebol vastavalt 64% ja 48%.

Kliiniline ohutus
Prospektiivsel vaatlusel täheldatud südame kaasasündinud väärarengute osakaal bupropiooni sünnieelse
kokkupuutega raseduse esimesel trimestril, oli rahvusvahelise rasedusregistri andmetel 9/675 (1,3%).

Retrospektiivses uuringus ei täheldatud kaasasündinud väärarengute või südame-veresoonkonna
väärarengute suuremat esinemissagedust ligikaudu 1000 uuritud lapsel, kelle emad kasutasid raseduse
esimesel trimestril bupropiooni, võrreldes teiste antidepressantidega.

Kasutades „Rahvuslikku sünnidefektide vältimise uuringu“ (National Birth Defects Prevention Study)
retrospektiivse analüüsi andmeid täheldati statistiliselt olulist seost imikutel südame vasaku vatsakese
väljavoolutrakti defektide esinemise ja ema poolt teatatud, raseduse varases staadiumis bupropiooni
kasutamise vahel. Mingeid seoseid ei täheldatud ema poolt kasutatud bupropiooni ja muud tüüpi
südamedefektide või kõikide kombineeritud südamedefektide kategooriate vahel.

Slone Epidemioloogiakeskuse sünnidefektide uuringu (Slone Epidemiology Center Birth Defects Study)
andmete edasisel analüüsil ei leitud südame vasaku vatsakese väljavoolu defektide statistiliselt olulist
suurenemist, kui ema oli bupropiooni kasutanud. Kuid statistiliselt olulist seost täheldati vatsakeste
vaheseina defektide esinemises, kui raseduse esimesel trimestril oli kasutatud ainult bupropiooni.

Võrreldes platseeboga ei täheldatud uuringus tervete vabatahtlikega bupropiooni toimeainet
modifitseeritult vabastavate tablettide (450 mg ööpäevas) kliiniliselt olulist toimet QTcF intervallile pärast
14 päevast ravi tasakaalukontsentratsiooni tingimustes.

Imendumine
Toimeainet modifitseeritult vabastavate 300 mg bupropiooni tablettide suukaudsel manustamisel tervetele
vabatahtlikele saabus bupropiooni maksimaalne plasmakontsentratsioon (ligikaudu 160 ng/ml) 5 tunni
möödudes. Stabiilse plasmakontsentratsiooni korral on hüdroksübupropiooni C
ja AUC väärtused
max
ligikaudu 3 ja 14 korda suuremad võrreldes bupropiooniga. Treohüdrobupropiooni C
on stabiilse
max
plasmakontsentratsiooni korral sarnane bupropioonile ning AUC ligikaudu 5 korda suurem, samas kui
erütrohüdrobupropiooni plasmakontsentratsioonid on võrreldavad bupropiooniga. Hüdroksübupropiooni
maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 7 tunni jooksul ning treohüdrobupropiooni ja
erütrohüdrobupropiooni maksimaalne plasmakontsentratsioon 8 tunni jooksul.
Bupropiooni ja tema aktiivsete metaboliitide hüdroksübupropiooni ja treohüdrobupropiooni AUC ja C

max
väärtused suurenevad 50...200 mg annuste manustamisel annusest sõltuvalt. Kroonilise annustamise korral
suurenevad väärtused proportsionaalselt vahemikus 300...450 mg päevas.

Bupropiooni biosaadavus ei ole teada; uriiniga eritumise andmed aga viitavad, et vähemalt 87%
bupropiooni annusest imendub.

Toit ei mõjuta oluliselt toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettide bupropiooni imendumist.

Jaotumine
Bupropioon jaotub organismis ulatuslikult; jaotusruumala on ligikaudu 2000 l.


Bupropioon, hüdroksübupropioon ja treohüdrobupropioon seonduvad plasmavalkudega mõõdukalt,
vastavalt 84%, 77% ja 42% ulatuses. Metaboliidi treohüdrobupropiooni seonduvus plasmavalkudega on
bupropiooniga võrreldes poole väiksem.

Bupropioon ja tema aktiivsed metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsed näitavad, et
bupropioon ja tema aktiivsed metaboliidid läbivad hematoentsefaalbarjääri ja platsentat.

Positronemissioonitomograafia uuringud tervetel vabatahtlikel näitavad, et bupropioon seondub
kesknärvisüsteemis striaatumi dopamiini transporteritega (annuse 150 mg kaks korda päevas korral
ligikaudu 25%).

Biotransformatsioon
Bupropioon metaboliseerub inimorganismis ulatuslikult. Plasmas on kindlaks tehtud kolm
farmakoloogiliselt aktiivset metaboliiti: hüdroksübupropioon ning aminoalkohol-isomeerid
treohüdrobupropioon ja erütrohüdrobupropioon. Nendel metaboliitidel võib olla kliiniline tähtsus, kuna
nende plasmakontsentratsioonid on sama suured või suuremad kui bupropiooni kontsentratsioon.
Aktiivsed metaboliidid metaboliseeruvad edasi inaktiivseteks metaboliitideks (millest mõningaid ei ole
täielikult iseloomustatud, kuid tegemist võib olla konjugaatidega) ja erituvad organismist uriiniga.

In vitro uuringud näitavad, et bupropioon metaboliseerub põhiliseks aktiivseks metaboliidiks
hüdroksübupropiooniks valdavalt CYP2B6 kaudu, samal ajal kui CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ja 2E1
isoensüümidel on vähemtähtis roll. Treohüdrobupropioon moodustub karbonüülreduktsiooni käigus, kuid
tsütokroom P450 isoensüümid ei osale (vt lõik 4.5).
Tsütokroom P450 inhibeerimist treohüdrobupropiooni ja erütrohüdrobupropiooni poolt ei ole uuritud.

Bupropioon ja hüdroksübupropioon on mõlemad CYP2D6 isoensüümi inhibiitorid; nende K väärtused on
i
vastavalt 21 ja 13,3 µM (vt lõik 4.5).

Katseloomadel on näidatud, et bupropioon indutseerib subkroonilise manustamise korral iseenda
metabolismi. Inimestel (tervetel vabatahtlikel ja 10…45 päeva jooksul soovitatud annustes
bupropioonvesinikkloriidi saavatel patsientidel) ei ole bupropiooni ega hüdroksübupropiooni ensüüme
indutseerivat toimet täheldatud.

Eritumine
200 mg 14C-bupropiooni suukaudsel manustamisel inimestele leiti 87% radioaktiivselt märgistatud
annusest uriinist ja 10% roojast. Muutumatul kujul eritunud bupropiooni kogus oli vaid 0,5%, mis on
kooskõlas bupropiooni ulatusliku metabolismiga. Alla 10% 14C-märgistatud annusest eritus uriiniga
aktiivsete metaboliitidena.

Bupropioonvesinikkloriidi suukaudse manustamise järgselt on keskmine kliirens ligikaudu 200 l/h ning
bupropiooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 20 tundi.

Hüdroksübupropiooni eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 20 tundi. Treohüdrobupropiooni ja
erütrohüdrobupropiooni eliminatsiooni poolväärtusajad on pikemad (vastavalt 37 ja 33 tundi) ning
püsikontsentratsiooni faasi AUC väärtused on vastavalt 8 ja 1,6 korda suuremad kui bupropioonil. Nii
bupropiooni kui tema metaboliitide püsikontsentratsioon saabub 8 päevaga.

Toimeainet modifitseeritult vabastava tableti lahustumatu kest ei pruugi seedetrakti läbides muunduda ja
eritub seetõttu roojaga.

Patsientide erigrupid:
Neerukahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni häirega patsientidel võib bupropiooni ja selle peamiste aktiivsete metaboliitide
eliminatsioon väheneda. Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidelt või mõõduka kuni raske
neerufunktsiooni kahjustusega patsientidelt saadud piiratud andmed näitavad, et bupropiooni ja/või selle
metaboliitide ekspositsioon on suurenenud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid
Bupropiooni ja tema aktiivsete metaboliitide farmakokineetilised näitajad ei erinenud statistiliselt olulisel
määral kerge ja mõõduka maksatsirroosiga patsientidel ning tervetel vabatahtlikel. Samas ilmnesid
suuremad farmakokineetilised erinevused patsientide vahel (vt lõik 4.4). Raske maksatsirroosiga
patsientidel olid bupropiooni C
ja AUC oluliselt suuremad (C
erinevus keskmiselt 70% ja AUC
max
max
erinevus 3-kordne) ja varieeruvamad kui tervetel vabatahtlikel. Samuti oli pikem keskmine poolväärtusaeg
(ligikaudu 40%). Hüdroksübupropiooni keskmine C
oli väiksem (ligikaudu 70%), keskmine AUC
max
suurem (ligikaudu 30%), keskmine T
saabus hiljem (ligikaudu 20 tundi) ja keskmised poolväärtusajad
max
olid pikemad (ligikaudu 4 korda) kui tervetel vabatahtlikel. Treohüdrobupropiooni ja
erütrohüdrobupropiooni keskmine C
oli väiksem (ligikaudu 30%), keskmine AUC suurem (ligikaudu
max
50%), keskmine T
saabus hiljem (ligikaudu 20 tundi) ja keskmine poolväärtusaeg oli pikem (ligikaudu
max
2 korda) kui tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel läbiviidud farmakokineetilised uuringud on andnud erinevaid tulemusi. Ühekordsel
manustamisel põhinevas uuringus leiti, et bupropiooni ja tema metaboliitide farmakokineetika eakatel ei
erine noorte täiskasvanute omast. Teises farmakokineetika uuringus, kus uuriti nii ühekordset kui korduvat
manustamist, leiti, et eakatel patsientidel võib suurema tõenäosusega esineda bupropiooni ja tema
metaboliitide kumuleerumist organismis. Kliinilise kasutamise käigus ei ole ravimi talutavuse osas eakate
patsientide ja noorte täiskasvanute vahel erinevusi ilmnenud. Siiski ei saa välistada eakate patsientide
mõnevõrra suuremat tundlikkust ravimi suhtes (vt lõik 4.4).

Bupropiooni vabanemine preparaadist in vitro alkoholi toimel
In vitro uuringud näitasid, et alkoholi suure kontsentratsiooni (kuni 40%) juures vabaneb bupropioon
toimeainet modifitseeritult vabastavast preparaadist kiiremini (2 tunni pärast on lahustunud kuni 20%) (vt
lõik 4.5).

Reproduktsioonitoksilisuse uuringus rottidega, kus kasutati inimesele maksimaalselt soovitatud annustega
võrdseid annuseid (lähtudes süsteemse ekspositsiooni andmetest), ei täheldatud kahjulikke toimeid
fertiilsusele, tiinusele ega loote arengule. Reproduktsioonitoksilisuse uuringus küülikutega, kus kasutati
inimesele maksimaalseid soovitatud annuseid 7 korda ületavaid annuseid, lähtudes annustamisest mg/m2
kohta (süsteemse ekspositsiooni kohta andmed puuduvad), täheldati vaid kergelt suurenenud
skeletimuutuste (lisa-roide tavaliste anatoomiliste muutuste suurem esinemus ning varbalülide hilistunud
luustumine) esinemissagedust. Lisaks täheldati emasloomale toksilistes annustes küülikutel loote kaalu
vähenemist.

Loomkatsetes on bupropiooni inimestele soovitatud terapeutilistest annustest mitmeid kordi suuremate
annuste manustamine põhjustanud muuhulgas järgmisi annusest sõltuvaid sümptomeid: ataksia ja krambid
rottidel, üldine nõrkus, värisemine ja oksendamine koertel ning suurenenud suremus mõlemal loomaliigil.
Ensüümide induktsiooni tõttu loomadel (kuid mitte inimestel) olid süsteemsed ekspositsioonid loomadel
sarnased süsteemsete ekspositsioonidega maksimaalse soovitatava annusega ravitud inimestel.

Katseloomade maksas esines küll muutusi, kuid need peegeldavad maksaensüümide indutseerija toimet.
Soovitatud annuste kasutamisel inimestel ei indutseeri bupropioon iseenda metabolismi. See näitab, et
laboriloomadel täheldatud maksamuutustel on vaid vähene tähtsus bupropiooniga seotud riskide
hindamisel.


Genotoksilisuse andmed näitavad, et bupropioon on nõrk bakteriaalne mutageen, kuid mitte imetajatele
ning ei ole seetõttu inimesele genotoksiline. Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringud kinnitavad
kartsinogeense toime puudumist nendel loomaliikidel.

Tableti sisu:
Polüvinüülalkohol
Glütserüüldibehenaat

Tableti kate:
Esimene kate:
Etüültselluloos
Povidoon K-90
Makrogool 1450

Teine kate:
Makrogool 1450
Metakrüülhappe etüülakrülaat kopolümeeri dispersioon (Eudragit L30 D-55)
Ränidioksiid
Trietüültsitraat

Trükitint:
Must trükitint (Opacode S-1-17823)
Opacode S-1-17823: ~45% šellaki lahus (20% esterfitseeritud), must raudoksiid (E172),
ammooniumhüdroksiid 28%.

Ei kohaldata.

18 kuud.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Valged läbipaistmatud suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) purgid, mis sisaldavad sütt/silikageeli
sisaldavat kuivatusaine kotikest ja on suletud tihendmembraani sisaldava lastekindla korgiga.

Pakendi suurused: 7, 30 ja 90 (3 x 30) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.