VALTREX

Varicella zoster-viiruse (VZV) infektsioonid - herpes zoster
- herpes zoster-viiruse (vöötohatis) ja oftalmilise vöötohatise raviks immunokompetentsetel
täiskasvanutel (vt lõik 4.4).
- herpes zoster-viiruse raviks kerge või mõõduka immunosupressiooniga täiskasvanud
patsientidele (vt lõik 4.4).

Herpes simplex-viiruse (HSV) infektsioonid
- naha ja limaskestade HSV infektsioonide raviks ja pärssimiseks, sh
- genitaalherpese esmaste episoodide raviks immunokompetentsetel täiskasvanutel ja
noorukitel ning immunosupressiivsetel täiskasvanutel
- korduva genitaalherpese raviks immunokompetentsetel täiskasvanutel ja noorukitel ning
immunosupressiivsetel täiskasvanutel
- korduva genitaalherpese pärssimiseks immunokompetentsetel täiskasvanutel ja noorukitel
ning immunosupressiivsetel täiskasvanutel
- korduvate silma HSV infektsioonide raviks ja pärssimiseks immunokompetentsetel
täiskasvanutel ja noorukitel ning immunosupressiivsetel täiskasvanutel (vt lõik 4.4).

HSV infektsiooniga patsientidel, kelle immuunsüsteem on pärsitud muul põhjusel kui HIV-
infektsioonist, ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.1).

Tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioonid
CMV infektsiooni ja haiguse profülaktikaks täiskasvanutel ja noorukitel elundite transplantatsiooni
järgselt (vt lõik 4.4).

Varicella zoster-viiruse (VZV) infektsioonid - herpes zoster ja oftalmiline vöötohatis


1
Patsientidele tuleb soovitada alustada raviga pärast herpes zoster-viiruse diagnoosimist niipea kui
võimalik. Puuduvad andmed selle kohta kui raviga alustati hiljem kui 72 tundi pärast vöötohatise
lööbe teket.

Immunokompetentsed täiskasvanud
Annus immunokompetentsetele täiskasvanutele on 1000 mg kolm korda päevas, seitsme päeva jooksul
(ööpäevane koguannus 3000 mg). Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt
allpool, Neerukahjustus).

Immunosupressiivsed täiskasvanud
Annus immunosupressiivsetele patsientidele on 1000 mg kolm korda päevas vähemalt seitsme päeva
jooksul (ööpäevane koguannus 3000 mg) ja 2 päeva vältel pärast koorikute teket kahjustustele. Seda
annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus).

Immunosupressiivsetel patsientidel on soovitatav alustada antiviraalse raviga vähemalt nädala jooksul
alates villide tekkimisest või mistahes ajal enne kahjustuste täielikku kattumist koorikutega.

Herpes simplex-viiruse (HSV) infektsioonide ravi täiskasvanutel ja noorukitel (>12-aastased)

Immunokompetentsed täiskasvanud ja noorukid (>12-aastased)
Annus on 500 mg Valtrex'it võetuna kaks korda päevas (ööpäevane koguannus 1000 mg). Seda annust
tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus).

Kordumiste korral on ravi pikkuseks 3...5 päeva. Esmaste episoodide puhul, mis võivad olla palju
raskemad, võib ravi pikendada kuni 10 päevani. Annustamist tuleb alustada nii vara kui võimalik.
Herpes simplex-infektsiooni kordumiste korral peaks see ideaaljuhul olema prodromaalperioodis või
koheselt pärast esimeste nähtude või sümptomite ilmnemist. Valtrex võib hoida ära kahjustuste tekke,
kui seda võtta korduva HSV taastekke esimeste nähtude ja sümptomite ilmnemisel.

Herpes labialis
Herpes labialis’e (külmavillid) korral võtavad täiskasvanud ja noorukid efektiivse ravi tagamiseks
2000 mg valatsikloviiri kaks korda päevas ühel päeval. Teine annus tuleb võtta ligikaudu 12 tundi
(mitte varem kui 6 tundi) pärast esimesest annust. Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile
vähendada (vt allpool, Neerukahjustus). Sellise annustamisrežiimi kasutamisel ei tohiks ravi üle ühe
päeva kesta, sest on näidatud, et see ei taga täiendavat kliinilist toimet. Raviga tuleb alustada
külmavillide varajaste sümptomite (nt kihelus, sügelus või kõrvetustunne) ilmnemisel.

Immunosupressiivsed täiskasvanud
HSV viiruse raviks immuunpuudulikkusega täiskasvanutel on annus 1000 mg kaks korda päevas
vähemalt 5 päeva jooksul, pärast seda tuleb hinnata kliinilise seisundi tõsidust ja patsiendi
immunoloogilist staatust. Esmaste episoodide korral, mis võivad olla palju raskemad, võib ravikuuri
pikendada kuni kümne päevani. Annustamisega tuleb alustada niipea kui võimalik. Seda annust tuleb
vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus). Maksimaalne kliiniline toime
saavutatakse kui raviga alustatakse 48 tunni jooksul. Vajalik on kahjustuste tekke väga hoolikas
jälgimine.

Korduva herpes simplex-viiruse (HSV) infektsiooni supressioon täiskasvanutel ja noorukitel (≥12-
aastased)

Immunokompetentsed täiskasvanud ja noorukid (≥12-aastased)
Valtrex’i annus on 500 mg, võetuna üks kord ööpäevas. Mõned patsiendid väga sageli korduva
viirusega (≥10 korda aastas ilma ravita) võivad täiendavat kasu saada ööpäevase annusega 500 mg,
jagatuna kaheks annustamiskorraks (250 mg 2 korda ööpäevas). Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini
kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus). Pärast 6...12 kuud kestnud ravi tuleb see üle
vaadata.

Immunosupressiivsed täiskasvanud
Valtrex’i annus on 500 mg 2 korda ööpäevas. Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile
vähendada (vt allpool, Neerukahjustus). Pärast 6...12 kuud kestnud ravi tuleb see üle vaadata.

CMV infektsiooni ja haiguse profülaktika täiskasvanutel ja noorukitel (≥12-aastased)
Valtrex’i annus on 2000 mg neli korda ööpäevas, alustada tuleb siirdamise järgselt nii vara kui
võimalik. Seda annust tuleb vastavalt kreatiniini kliirensile vähendada (vt allpool, Neerukahjustus).

Tavaliselt on ravikuuri pikkus 90 päeva, kuid seda võib suurema riskiga patsientidel pikendada.

Patsientide erigrupid

Lapsed
Valtrex’i efektiivsust alla 12-aastastel lastel ei ole hinnatud.

Eakad
Eakate puhul tuleb arvestada võimaliku neerufunktsiooni langusega ja sellele vastavalt annust
korrigeerida (vt allpool, Neerukahjustus). Tuleb säilitada adekvaatne hüdreeritus.

Neerukahjustus
Ettevaatus on vajalik Valtrex’i manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele. Tuleb säilitada
adekvaatne hüdreeritus. Valtrex’i annust tuleb neerufunktsiooni häirega patsientidel vähendada
vastavalt allpool olevale tabelile 1.
Vahelduvat hemodialüüsi saavatele patsientidele manustatakse Valtrex'it pärast dialüüsi lõppu. Sageli
tuleb jälgida kreatiniini kliirensit, eriti ajal mil neerufunktsioon kiiresti muutub, nt vahetult pärast
neeru siirdamist või äratõukereaktsiooni. Valtrex’i annust tuleb vastavalt korrigeerida.

Maksakahjustus
Uuringud täiskasvanud patsientidel 1000 mg valatsikloviiriga näitasid, et kerge või mõõduka
maksatsirroosi (maksa sünteesifunktsioon on säilunud) korral ei ole vaja annust korrigeerida.
Farmakokineetilised andmed kaugelearenenud maksatsirroosiga (maksa sünteesifunktsioonihäire ilmingud portaal-süsteemi šunteerumisest) patsientidelt ei viita ka annuse korrigeerimise vajadusele,
kuigi kliinilised kogemused on piiratud. Suuremate annuste kasutamise kohta (4000 mg või enam
ööpäevas), vt lõik 4.4.

Tabel 1. Annuse korrigeerimine neerukahjustuse korral
Ravinäidustus
Kreatiniini
Valatsikloviiri annus a
kliirens (ml/min)
Varicella-zoster-viiruse (VZV) infektsioonid


Herpes zoster (vöötohatis) ravi
≥ 50
1000 mg 3 korda päevas
- immunokompetentsed ja immunosupressiivsed
30 kuni 49
1000 mg 2 korda päevas
täiskasvanud
10 kuni 29
1000 mg 1 kord päevas
10
500 mg 1 kord päevas
Herpes Simplex-viiruse (HSV) infektsioonid


HSV infektsioonide ravi


- immunokompetentsed täiskasvanud ja noorukid
≥ 30
500 mg 2 korda päevas
< 30
500 mg 1 kord päevas
- immunosupressiivsed täiskasvanud
≥ 30
1000 mg 2 korda päevas
< 30
1000 mg 1 kord päevas
Herpes labialis’e (külmavillid) ravi
≥50
2000mg 2 korda ühel päeval
immunokompetensetel täiskasvanutel ja noorukitel 30 kuni 49
1000 mg 2 korda ühel päeval
(alternatiivina 1-päevane raviskeem)
10 kuni 29
500 mg 2 korda ühel päeval
<10
500 mg üksikannusena
HSV viiruse supressioon


- immunokompetentsed täiskasvanud ja noorukid
≥ 30
500 mg 1 kord päevas b
< 30
250 mg 1 kord päevas
- immunosupressiivsed täiskasvanud
≥ 30
500 mg 2 korda päevas
< 30
500 mg 1 kord päevas
Tsütomegaloviirus (CMV) infektsioon


CMV profülaktika suurte siseorgantransplantaadi
≥75
2000 mg 4 korda päevas
retsipientidest täiskasvanutel ja noorukitel
50 kuni <75
1500 mg 4 korda päevas
25 kuni <50
1500 mg 3 korda päevas
10 kuni <25
1500 mg 2 korda päevas
<10 või dialüüsil
1500 mg 1 kord päevas
a vahelduvat hemodialüüsi saavatele patsientidele antakse annus dialüüsi päeval pärast dialüüsi.
b HSV pärssimiseks immunokompetentsetel patsientidel anamneesis >10 kordust aastas, on saadud
paremaid tulemusi annusega 250 mg kaks korda päevas.

Ülitundlikkus valatsikloviiri või atsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Hüdratsiooni staatus
Tuleb olla hoolikas, et tagada dehüdratsiooni riskiga patsientide, eriti eakate, adekvaatne hüdreeritus.

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel ja eakatel
Atsikloviir elimineerub neerude kaudu, seetõttu tuleb neerukahjustusega patsientidel valatsikloviiri
annust vähendada (vt lõik 4.2). Eakatel patsientidel on suure tõenäosusega neerufunktsioon langenud
ning seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda annuse vähendamist. Nii eakad kui neerukahjustusega
patsiendid on suurema riskiga neuroloogiliste kõrvaltoimete tekkeks ning neid tuleb antud toimete
tekke suhtes hoolikalt jälgida. Teatatud raportites olid need reaktsioonid üldjuhul pöörduvad ravi
katkestamisel (vt lõik 4.8).

Valatsikloviiri suurte annuste kasutamine maksakahjustuse ja maksasiirdamise korral
Valatsikloviiri suurte annuste (4000 mg ja rohkem ööpäevas) kasutamise kohta maksahaigusega
patsientidel andmeid ei ole. Siirdatud maksaga patsientidel ei ole eriuuringuid valatsikloviiriga läbi
viidud, järelikult on üle 4000 mg ööpäevaste annuste kasutamisel nendele patsientidele vajalik
ettevaatus.

Kasutamine vöötohatise raviks
Kliinilist vastust tuleb hoolikalt jälgida, eriti immuunpuudulikkusega patsientidel.
Kui suukaudne ravi arvatakse olevat mittepiisav, tuleb kaaluda intravenoosse antiviraalse ravi
kasutamist.

Komplitseerunud vöötohatisega, st juba siseorganite haaratusega, dissemineerunud vöötohatisega,
motoorse neuropaatia, entsefaliidi ja tserebrovaskulaarsete komplikatsioonidega patsientidele tuleb
antiviraalset ravi teostada intravenoosselt.

Veel enam, oftalmilise vöötohatisega immuunpuudulikkusega patsientidel või kellel on kõrge risk
haiguse dissemineerumiseks ja siseorganite kaasatuseks, tuleb antiviraalset ravi teostada
intravenoosselt.

Genitaalherpese ülekandumine
Patsiendid peaksid sümptomite olemasolul vahekorrast hoiduma, isegi kui antiviraalse raviga on juba
alustatud. Supressiivse ravi ajal antiviraalsete ravimitega viiruse leviku sagedus märkimisväärselt
väheneb. Kuid ülekandumise risk on siiski võimalik. Seetõttu peaks patsient lisaks valatsikloviir-ravile
soovitatavalt rakendama turvaseksi meetmeid.

Kasutamine silma HSV infektsiooni raviks
Nendel patsientidel peab hoolikalt jälgima kliinilist ravivastust. Kui tundub, et suukaudne ravi ei ole
piisav, tuleb kaaluda üleminekut intravenoossele antiviraalsele ravile.

Kasutamine tsütomegaloviiruse infektsiooni ravis
Valatsikloviiri efektiivsuse uuringute andmed transplantaadiga patsienditelt (~ 200), kes on CMV
haiguse kõrge riskiga, (nt doonor on CMV-positiivne/retsipient CMV negatiivne või tümotsüütide
vastase globuliin induktsioonravi kasutamine) näitavad, et valatsikloviiri tohib kasutada nendel
patsientidel ainult siis kui ohutuskaalutlustel ei ole valgantsikloviiri või gantsikloviiri võimalik
kasutada.

Valatsikloviiri suured annused, mida vajatakse CMV profülaktika korral, võivad tekitada rohkem
kõrvaltoimeid, sh KNS häireid, kui neid on täheldatud väiksemate annuste korral, muude näidustuste
puhul (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni muutuse osas ja annuseid
vastavalt kohandada (vt lõik 4.2).

Ettevaatlik tuleb olla valatsikloviiri kombineerimisel nefrotoksiliste ravimitega, eriti neerufunktsiooni
kahjustusega patsientide korral, ning tagada regulaarne neerufunktsiooni kontroll.
See puudutab koosmanustamist järgmiste preparaatidega: aminoglükosiidid, orgaanilised plaatina
ühendid, iodeeritud kontrastained, metotreksaat, pentamidiin, foskarnet, tsüklosporiin ja takroliimus.

Atsikloviir elimineeritakse uriiniga peamiselt muutumatul kujul aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu.
Pärast 1000 mg valatsikloviiri manustamist vähendasid tsimetidiin ja probenetsiid atsikloviiri renaalset
kliirensit ja suurendasid atsikloviiri AUC-d vastavalt 25% ja 45%, inhibeerides atsikloviiri aktiivset
renaalset sekretsiooni. Tsimetidiin ja probenetsiid manustatuna koos valatsikloviiriga suurendasid
atsikloviiri AUC-d ligikaudu 65% võrra. Teised ravimid (sh nt tenofovir), mida manustatakse
samaaegselt ja mis konkureerivad või inhibeerivad sama aktiivse tubulaarsekretsiooni osas, võivad
sama mehhanismi kaudu suurendada atsikloviiri plasma kontsentratsiooni. Sarnaselt võib ka
valatsikloviiri manustamine suurendada samaaegselt manustatud ravimite plasmakontsentratsiooni.

Patsientidel, kellel on valatsikloviiri suurte annuste manustamisest tulenevalt kõrge atsikloviiri
ekspositsioon (nt vöötohatise või CMV profülaktikaks kasutatavad annused), on aktiivset renaalset
tubulaarset sekretsiooni pärssivate ravimite samaaegsel manustamisel vajalik ettevaatus.

Atsikloviiri ja mükofenolaatmofetiili, inaktiivse metaboliidi, mida kasutatakse transplantaadiga
patsientidel immunosupressandina, koosmanustamisel suureneb nende ravimite AUC plasmas.
Valatsikloviiri ja mükofenolaatmofetiili koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele ei täheldatud
muutusi maksimaalses kontsentratsioonis või AUC väärtuses. Selle kombinatsiooni kasutamise kohta
on piiratud kliinilised kogemused.

Rasedus
Piiratud andmed valatsikloviiri ja mõõdukas hulgas andmed atsikloviiri kasutamisest raseduse ajal on
saadaval raseduse registritest (kus on dokumenteeritud raseduse lõpptulemus naistel, kes said raseduse
ajal valatsikloviiri või suukaudselt või intravenoosselt atsikloviiri (valatsikloviiri aktiivne metaboliit);
andmed 111 ja 1246 raseduse lõpptulemuse kohta (vastavalt 29 ja 756 juhul sai naine ravimit raseduse
esimesel trimestril) ja turuletulekujärgne kogemus näitavad, et malformatsioone või loote/neonataalset
toksilisust ei esine.
Loomuuringud ei ole näidanud valatsikloviiri reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Valatsikloviiri
tohib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui võimalik ravist saadav kasu kaalub üles ilmneda võivad
riskid.

Imetamine
Atsikloviir, valatsikloviiri peamine metaboliit, eritub rinnapiima. Siiski ei ole valatsikloviiri
terapeutilistes annustes manustades eeldada toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule, sest laps
saab neonataalse herpese ravis intravenoosselt manustatud atsikloviiri terapeutilisest annusest alla 2%
(vt lõik 5.2). Valatsikloviiri tuleb imetamise ajal kasutada ettevaatusega ja ainult kliinilise näidustuse
olemasolul.

Fertiilsus
Valatsikloviir ei mõjutanud suukaudsel manustamisel rottide fertiilsust. Atsikloviiri suurte
parenteraalsete annuste manustamisel on rottidel ja koertel täheldatud testikulaarset atroofiat ja
aspermatogeneesi. Inimesel ei ole fertiilsusuuringuid valatsikloviiriga läbi viidud, kuid muutusi
spermatosoidide arvus, liikuvuses või morfoloogias 20 patsiendil 6 kuud pärast ravi atsikloviiri
annusega 400...1000 mg ei täheldatud.

Ravimi mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet hinnates tuleb arvesse võtta patsiendi
kliinilist seisundit ja Valtrex'i kõrvaltoimeid. Toimeaine farmakoloogiliste omaduste põhjal ei ole neid
tegevusi kahjustavat toimet oodata.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed vähemalt ühe näidustuse korral Valtrex’iga ravitavatel
patsientidel olid peavalu ja iiveldus. Tõsisemad kõrvaltoimed nagu trombootiline trombotsütopeeniline
purpur/hemolüütilis-ureemiline sündroom, äge neerupuudulikkus ja neuroloogilised häired on
detailselt välja toodud selle kokkuvõtte teistes lõikudes.

Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduse järgi.

Kõrvaltoimete klassifitseerimiseks on kasutatud järgmist kategoriseerimist:
Väga sage:
≥ 1/10
Sage

≥ 1/100 kuni < 1/10
Aeg-ajalt
≥ 1/1000 kuni < 1/100
Harv
≥ 1/10000 kuni < 1/1000
Väga harv
< 1/10000

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratud kliiniliste uuringute andmete põhjal, kui uuringutes leidis
tõestust seos valatsikloviiriga.

Kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriate määramiseks turuletulekujärgsel kasutamisel ilmnenud
kõrvaltoimete puhul, mida ei täheldatud kliinilistes uuringutes, kasutati kõige konservatiivsemat
hinnangut suurimale väärtusele („kolme reegel“). Turuletulekujärgsel kasutamisel ilmnenud ja
kliinilistes uuringutes täheldatud valatsikloviiriga seostatud kõrvaltoimete esinemissageduse
kategooriate määramisel lähtuti uuringutes määratud esinemissagedustest. Kliiniliste uuringute
ohutusandmebaas põhineb 5855 isikul, kes said valatsikloviiri kliinilistes uuringutes erinevatel
näidustustel (herpes zosteri ravi, genitaalherpese ravi/supressioon ja huuleherpese ravi).

Kliiniliste uuringute andmed
Närvisüsteemi häired
Väga sage:
Peavalu

Seedetrakti häired
Sage:
Iiveldus

Turuletulekujärgsed andmed
Vere ja lümfisüsteemi häired
Aeg-ajalt:
Leukopeenia, trombotsütopeenia
Leukopeeniast on teatatud peamiselt immuunpuudulikkusega patsientidel.

Immuunsüsteemi häired
Harv
Anafülaksia

Psühhiaatrilised ja närvisüsteemi häired
Sage
Pearinglus
Aeg-ajalt
Segasus, hallutsinatsioonid, teadvuse hägunemine, treemor, agiteeritus
Harv
Ataksia, düsartria, krambid, entsefalopaatia, kooma, psühhootilised sümptomid,
deliirium

Neurolooglised häired, mõnikord rasked, võivad olla seotud entsefalopaatiaga ja väljenduda segasuse,
agiteerituse, krampide, hallutsinatsioonide ja koomana. Need nähud on tavaliselt pöörduvad ja
ilmnevad üldiselt neerukahjustusega või muude eelsoodumust tekitavate faktoritega patsientidel (vt
lõik 4.4). Organtransplantaatide retsipientidel, kellele manustati CMV profülaktikaks suurtes annustes
Valtrex’i (8000 mg päevas), esines sagedamini neuroloogilisi kõrvaltoimeid võrreldes väiksemate
annustega, mida kasutatakse muude näidustuste korral.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt
Düspnoe

Seedetrakti häired
Sage
oksendamine, kõhulahtisus
Aeg-ajalt
ebamugavustunne kõhus

Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt
Maksafunktsiooni aktiivsuse mööduv suurenemine (nt bilirubiin,
maksaensüümid)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
Lööbed, sh fotosensibilisatsioon, pruuritus
Aeg-ajalt
Urtikaaria
Harv
Angioödeem

Neerude ja kuseteede häired
Aeg-ajalt
Neeru valu, hematuuria (tihti seotud teiste neerukahjustustega)
Harv
Neerukahjustus, äge neerupuudulikkus (eriti eakatel või neerukahjustusega
patsientidel, kes saavad soovitatust suuremaid annuseid).
Neeru valu võib olla seotud neerupuudulikkusega.

Teatatud on ka atsikloviiri kristallide intratubulaarsest väljasadenemisest neerudes. Ravi ajal tuleb
tagada adekvaatne vedelike tarbimine (vt lõik 4.4)

Täiendav informatsioon patsientide erigruppide kohta
Raske immuunpuudulikkusega (eriti kaugelearenenud HIV haigusega, kliinilistes uuringutes pikka
aega suuri atsikloviiri annuseid (8000 mg ööpäevas) saavatel) täiskasvanud patsientidel on teatatud
neerupuudulikkuse, mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia ja trombotsütopeenia tekkest
(mõnikord ka kombineeritult). Selliseid leide on täheldatud ka valatsikloviiriga mitteravitud
patsientidel, kuid kes on sarnases kliinilises seisundis või sarnaste kaasuvate haigustega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Sümptomid ja nähud
Valatsikloviiriga üleannuse saanud patsientidel on teatatud ägedast neerupuudulikkusest ja
neuroloogiliste sümptomite tekkimisest, sh segasus, hallutsinatsioonid, agiteeritus, teadvuse
hägunemine ja kooma. Esineda võib veel iiveldust ja oksendamist. Tahtmatu üleannustamise
vältimiseks tuleb olla hoolikas. Paljud teatatud juhud on esinenud neerufunktsiooni häirega ja eakatel
patsientidel, kes on annuse kohaldamatuse tõttu saanud korduvalt üleannuse.

Ravi
Patsiente tuleb toksilisuse ilmingute suhtes hoolikalt jälgida. Hemodialüüs tõstab märkimisväärselt
atsikloviiri eemaldumist verest ja seda võib seetõttu pidada ravivõimaluseks sümptomaatilise
üleannustamise korral.

Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks.

Farmakoterapeutiline rühm: Nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid,
ATC-kood: J05AB11

Toimemehhanism
Valatsikloviir, antiviraalne aine, on atsükloviiri L-valiini ester. Atsikloviir on puriini (guaniini)
nukleosiidi analoog.

Valatsikloviir lõhustub inimese organismis tõenäoliselt spetsiifilise ensüümi valatsikloviir hüdrolaasi
toimel kiiresti ja peaaegu täielikult atsikloviiriks ja valiiniks.

Atsikloviir on spetsiifiline herpesviiruste inhibiitor, mis omab in vitro aktiivsust Herpes simplex-
viiruse (HSV) 1. ja 2. tüübi, Varicella zoster-viiruse (VZV), tsütomegaloviiruse (CMV), Epstein-Barri
viiruse (EBV) ja inimese herpesviirus 6 (HHV-6) vastu. Atsikloviir inhibeerib herpesviiruse DNA
sünteesi kohe, kui see on fosforüleeritud aktiivseks trifosfaatvormiks.

Fosforüleerimise esimene etapp nõuab viirus-spetsiifilise ensüümi toimet. HSV, VZV ja EBV korral
on selleks ensüümiks viiruse tümidiinkinaas mis esineb ainult viirusega nakatunud rakkudes. CMV
korral säilitatakse vähemalt osaliselt selektiivsus fosforüleerimisega, mis toimub
fosfotransferaasgeeniprodukti UL97 abil. Atsikloviiri aktiveerimise nõue viirus-spetsiifilise ensüümi
poolt selgitab suuresti selle selektiivsust.

Fosforüleerimise protsessi (konversioon monofosfaadist trifosfaadiks) lõpetavad rakulised kinaasid.
Atsikloviir trifosfaat inhibeerib konkureerivalt viiruse DNA polümeraasi ja seondumine selle
nukleosiidi analoogiga toob kaasa obligaatse ahela lõpetamise, seiskab viiruse DNA sünteesi ja sellega
blokeerib viiruse replikatsiooni.

Farmakodünaamilised toimed
Resistentsus atsikloviirile on tavaliselt seotud tümidiinkinaas-puuduliku fenotüübiga, mis viib
viiruseni, mis on loomulikus peremeesorganismis ebasoodsas olukorras. Kirjeldatud on vähenenud
tundlikkust atsikloviirile, mida põhjustavad väikesed muutused kas viiruse tümidiinkinaasis või DNA
polümeraasis. Nende vormide nakatamisvõimelisus sarnaneb muteerumata wild-type viirustega.

Atsikloviiri ravi või profülaktikat saanud patsientide HSV ja VZV kliiniliste isolaatide jälgimine on
näidanud, et atsikloviirile vähenenud tundlikkusega viirus on ülimalt haruldane immunokompetensetel
patsientidel ja seda leitakse harva tõsiselt kahjustunud immuunsusega isikutel, nt organi või luuüdi
transplantatsiooni patsiendid, pahaloomuliste kasvajate korral keemiaravi saavad patsiendid ja
patsiendid inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV).

Kliinilised uuringud

Varicella Zoster-viiruse infektsioon
Valtrex kiirendab valu leevendumist: ta vähendab vöötohatisega seotud valu kestvust, sh ägedat ja, üle
50-aastastel patsientidel ka post-herpeetilist neuralgiat ja valu kannatavate patsientide arvu. Valtrex
vähendab oftalmilise vöötohatise korral silma komplikatsioonide riski.

Immuunpuudulikkusega patsientidel peetakse vöötohatise korral tavaliseks intravenoosset ravi; siiski
piiratud kliinilised andmed näitavad valatsikloviiri kliinilist kasu VZV infektsiooni (vöötohatis) ravis
teatud immuunpuudulikkusega, sh suurte siseelundite kasvajate, HIV, autoimmuunhaigustega,
lümfoomi, leukeemia ja tüviraku transplantaadiga patsientidel.

Herpes simplex-viiruse infektsioon
Valatsikloviiri tuleb silma HSV infektsioonide korral manustada vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

HIV/HSV nakkusega patsientidel, keskmise CD4 arvuga > 100 rakku/mm3 on läbi viidud
valatsikloviiri uuringud genitaalherpese raviks ja pärssimiseks. Sümptomaatiliste puhangute
pärssimisel oli valatsikloviir annuses 500 mg kaks korda päevas parema toimega kui 1000 mg üks
kord päevas. Valatsikloviir annuses 1000 mg kaks korda päevas taastekkelise haiguse ravis oli
võrreldav suukaudu manustatava atsikloviiriga annuses 200 mg viis korda päevas toimes herpese
episoodide kestvusele. Valatsikloviiri ei ole uuritud raske immuunpuudulikkusega patsientidel.

Dokumenteeritud on valatsikloviiri efektiivsus ka muude HSV nahainfektsioonide ravis. Valatsikloviir
on näidanud efektiivsust herpes labialis’e (külmavillid), kemo- või radioteraapiast tingitud mukosiidi,
HSV reaktiveerumise pärast dermaabrasiooni ja herpes gladiatorum’i ravis. Tuginedes atsikloviiri
ajaloolisele kasutuskogemusele on ka valatsikloviir atsikloviiriga sama efektiivne multiformse
erüteemi, herpeetilise ekseemi ja küünevalli herpeetilise abstsessi ravis.

On tõestatud, et valatsikloviir vähendab immuunkompetentsetel patsientidel genitaalherpese
ülekandumise riski, kui seda võtta supressiivse ravina ja kombineerida turvaseksi meetmetega.
Topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 1484 heteroseksuaalse, immuunkompetentse
täiskasvanud paariga, kellest ühel oli HSV-2 infektsioon. Tulemused näitasid, et ülekandumise risk
valatsikloviiri kasutamisel võrreldes platseeboga langes märgatavalt: 75 % (sümptomaatiline HSV-2
omandamine), 50 % (HSV-2 serokonversioon), ja 48 % (üldine HSV-2 omandamine). Isikute hulgas,
kes osalesid viiruse leviku alauuringus, vähendas valatsikloviir märkimisväärselt viiruse levikut 73 %
võrra võrreldes platseeboga (vt lõik 4.4 täiendav informatsioon ülekandumise vähendamiseks).

Tsütomegaloviiruse infektsioon (vt lõik 4.4)
CMV profülaktika valatsikloviiriga isikutel, kellele on siirdatud siseorgan (neer, süda), vähendas
ägeda äratõukereaktsiooni, oportunistlike infektsioonide ja teiste herpesviirusinfektsioonide (HSV,
VZV) tekkevõimalust. Otseseid võrdlevaid uuringuid valgantsikloviiriga ei ole, et määrata siirdatud
organiga patsientidele optimaalne annus.

Imendumine
Valatsikloviir on atsikloviiri eelravim. Valatsikloviirist tekkiva atsikloviiri biosaadavus on ligikaudu
3,3...5,5-korda suurem kui seda on ajalooliselt täheldatud pärast suukaudse atsikloviiri manustamist.
Pärast suukaudset manustamist imendub valatsikloviir hästi ja muundatakse kiiresti ja peaaegu
täielikult atsikloviiriks ja valiiniks. Seda muundumist vahendab tõenäoliselt inimese maksast
isoleeritud ensüüm, mida nimetatakse valatsikloviir hüdrolaasiks. 1000 mg-st valatsikloviirist tekkiva
atsikloviiri biosaadavus on 54%, ja toit seda ei vähenda. Valatsikloviiri farmakokineetika ei ole
annusega proportsionaalne. Imendumise kiirus ja ulatus väheneb annuse suurenedes, mille tulemusel
tekib vähem proportsionaalne C
tõus kogu terapeutilise annusevahemiku piires ja väheneb üle
max
500 mg annuste biosaadavus. Atsikloviiri eeldatavad farmakokineetilised parameetrid pärast
valatsikloviiri ühekordse 250...2000 mg annuse manustamist tervetele, normaalse neerufunktsiooniga
isikutele, on näidatud allpool:

Atsikloviiri
250 mg
500 mg
1000 mg
2000 mg
(N=15)
(N=15)
(N=15)
(N=8)
parameetrid
C

mikrogrammi/ml
2.20 ± 0.38
3.37 ± 0.95
5.20 ± 1.92
8.30 ± 1.43
max
T

Tunnid (h)
0.75 (0.75...1.5) 1.0 (0.75...2.5) 2.0 (0.75...3.0) 2.0 (1.5...3.0)
max
AUC h.mikrogrammi/ml 5.50 ± 0.82
11.1 ± 1.75
18.9 ± 4.51
29.5 ± 6.36
C
= maksimaalne kontsentratsioon; T
= aeg maksimaalse kontsentratsiooni tekkimiseni; AUC =
max
max
kontsentratsioni-aja kõvera alune pindala. C
ja AUC väärtused on toodud keskmisena ±
max
standardhälve. T
väärtused on toodud mediaani ja vahemikuna.
max

Muutumatu valatsikloviiri maksimaalsed plasmakontsentratsioonid moodustavad ainult ligikaudu 4%
atsikloviiri sisaldusest, mis tekivad keskmiselt 30...100 minuti jooksul pärast annustamist ning 3 tunni
möödudes on see langenud minimaalse mõõdetava koguse piirini või alla selle. Valatsikloviiri ja
atsikloviiri farmakokineetika on ühekordse ja korduva annustamise puhul sarnane. Herpes zoster,
herpes simplex ja HIV infektsioonid ei mõjuta oluliselt valatsikloviiri ja atsikloviiri farmakokineetikat
pärast valatsikloviiri suukaudset manustamist võrreldes tervete isikutega. Elundi transplantaadiga
patsientidel, keda raviti 2000 mg valatsikloviiriga 4 korda ööpäevas on atsikloviiri maksimaalsed
plasmakontsentratsioonid sarnased või suuremad kui need, mida leiti tervetel vabatahtlikel, kes said
sama annust. Eeldatavad ööpäevased AUC väärtused on nähtavalt kõrgemad.

Jaotumine
Valatsikloviiri seonduvus plasmavalkudega on väga madal (15%). Tungimine
tserebrospinaalvedelikku (CSF), määratuna CSF/plasma AUC suhtena, on neerufunktsioonist
sõltumatu ning oli ligikaudu 25% atsikloviiri ja metaboliit 8-OH-ACV jaoks ja ligikaudu 2,5%
metaboliit CMMG jaoks.

Biotransformatsioon
Pärast suukaudset manustamist muudetakse valatsikloviir esmase maksa ja/või soolepassaži abil
atsikloviiriks ja L-valiiniks. Atsikloviir muudetakse alkoholi ja alkoholdehüdrogenaasi poolt vähesel
määral metaboliit 9(karboksümetoksü)metüülguaniiniks (CMMG) ja aldehüüdoksüdaasi poolt
metaboliit 8-hüdroksü-atsikloviiriks (8-OH-ACV). Ligikaudu 88% kogu kombineeritud plasma
ekspositsioonist omistatakse atsükloviirile, 11% CMMG-le ja 1% 8-OH-ACV-le. Ei valatsikloviir ega
atsikloviir metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümisüsteemi vahendusel.

Eritumine
Valatsikloviir elimineerub uriiniga peamiselt atsikloviirina (enam kui 80% annusest) ja atsikloviiri
metaboliidi CMMG-na (ligikaudu 14% annusest). Metaboliit 8-OH-ACV on uriinis määratav vaid
väikestes kogustes (< 2% annusest). Alla 1% manustatud valtsikloviiri annusest on uriinis tuvastatav
muutumatu ravimina. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on atsikloviiri plasma eliminatsiooni
poolväärtusaeg pärast valatsikloviiri nii ühekordset kui korduvat manustamist ligikaudu 3 tundi.

Patsientide erigrupid

Neerufunktsiooni häire
Atsikloviiri eliminatsioon korreleerub neerufunktsiooniga ja atsikloviiri ekspositsioon suureneb
neerufunktsiooni languse süvenedes. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patisentidel on atsikloviiri
keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast valatsikloviiri manustamist ligikaudu 14 tundi,
võrreldes ligikaudu 3 tunniga normaalse neerufunktsiooni korral (vt lõik 4.2).

Atsikloviiri ja tema metaboliitide CMMG ja 8-OH-ACV ekspositsiooni plasmas ja
tserebrospinaalvedelikus hinnati tasakaalukontsentratsiooni tingimustes pärast 2000 mg valatsikloviiri
korduvat manustamist iga 6 tunni järel 6-le normaalse neerufunktsiooniga isikule (keskmine
kreatiniini kliirens 111 ml/min, vahemik 91…144 ml/min) ja pärast 1500 mg valatsikloviiri korduvat
manustamist iga 12 tunni järel 3-le raske neerufunktsiooni häirega isikule (keskmine kreatiniini
kliirens 26 ml/min, vahemik 17…31 ml/min). Nii plasmas kui tserebrospinaalvedelikus olid raske
neerufunktsiooni häire korral atsikloviiri, CMMG ja 8-OH kontsentratsioonid keskmiselt vastavalt 2-,
4- ja 5…6-korda kõrgemad võrreldes normaalse neerufunktsiooniga.

Maksafunktsiooni häire
Farmakokineetilised andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire langetab valatsikloviiri konversiooni
kiirust atsikloviiriks, kuid mitte konversiooni määra. Atsikloviiri poolväärtusega see ei mõjuta.

Rasedad naised
Farmakokineetilised uuringud valatsikloviiri ja atsikloviiriga raseduse hilises staadiumis näitavad, et
rasedus ei mõjuta valatsikloviiri farmakokineetikat.

Eritumine rinnapiima
Pärast 500 mg valatsikloviiri suukaudset manustamist tekib atsikloviiri maksimaalne kontsentratsioon
(C
) rinnapiimas vahemikus 0,5…2,3 korda sellest atsikloviiri kontsentratsioonist, mis tekib ema
max
seerumis. Atsikloviiri keskmine kontsentratsioon rinnapiimas oli 2,24 mikrogrammi/ml (9,95
mikromooli/l). Ema poolt 2 korda päevas võetava valatsikloviiri 500 mg annuse korral võiks
imetataval imikul olla ekspositsioon vastav päevasele atsikloviiri annusele ligikaudu 0,61
mg/kg/päevas. Atsikloviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg rinnapiimas on sarnane poolväärtusajale
vereseerumis. Muutumatul kujul valatsikloviir ei olnud määratav ema seerumist, rinnapiimast ega
imiku uriinist.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Valatsikloviir ei mõjuta suukaudsel manustamisel isaste ega emaste rottide fertiilsust.

Valatsikloviir ei olnud rottidel või küülikutel teratogeenne. Valatsikloviir metaboliseerub peaaegu
täielikult atsikloviiriks. Atsikloviiri nahaaluse manustamisega läbi viidud uuringud rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet ei tekitanud. Täiendavates uuringutes rottidega täheldati loote
anomaaliaid ja emaslooma toksilisust selliste nahaaluste annuste manustamisel, mis tekitasid
atsikloviiri plasmakontsentratsiooni 100 mikrogrammi/ml (>10-korda kõrgem kui valatsikloviiri
2000 mg ühekordne annus normaalse neerufunktsiooniga inimesel)

Tableti sisu:
mikrokristalne tselluloos,
krospovidoon,
povidoon,
magneesiumstearaat,
kolloidne veevaba räni.

Tableti kate:
hüpromelloos,
titaandioksiid,
makrogool 400,
polüsorbaat 80,
karnaubavaha.

Ei kohaldata.

3 aastat

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Polüvinüülkloriid/alumiinium fooliumist blisterpakendid.

Pakendis 10, 24, 30, 42, 90 või 112 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.