PARACETAMOL/CODEINE VITABALANS

Mõõdukas valu.
Kodeiin on näidustatud üle 12-aastastele lastele ägeda mõõduka valu raviks, mida
teised valuvaigistid, nagu nt paratsetamool või ibuprofen (monoravimina) ei leevenda.

Täiskasvanud: 1…2 tabletti iga 4…6 tunni tagant. Maksimaalne päevane annus on 6 tabletti.
Kodeiini tuleb kasutada väikseimas toimivas annuses võimalikult lühikest aega.
Annust võib võtta kuni 4 korda päevas, mitte vähem kui 6 tunniste vahedega. Suurim
ööpäevane kodeiini annus ei tohi ületada 180 mg
Et ära hoida tolerantsuse teket on lubatud ebaregulaarne kasutamine: tablett võetakse ainult
vajadusel.. Ravi kestus peab piirduma 3 päevaga ja kui rahuldavat valu leevenemist ei
saavutata, tuleb patsientidel/hooldajatel soovitada pöörduda arsti poole.
Neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on ühekordne annus 1 tablett ning
kahe annuse vahe peab olema vähemalt 6 tundi.

Lapsed:

12…18-aastased lapsed
Kodeiini soovitatav annus 12-aastastele ja vanematele lastele võib olla 1...2 tabletti,
vajadusel iga 6 tunni järel kuni suurima ööpäevase kodeiiniannuseni 180 mg. Annus
põhineb kehakaalul (0,5…1 mg/kg).

Alla 12-aastased lapsed:
Alla 12-aastastel lastel ei tohi kodeiini kasutada opiaadimürgistuse tekkeriski tõttu,
kuna kodeiini metabolism morfiiniks on varieeruv ja ettearvamatu (vt lõigud 4.3 4.4).

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Maksa- või neerupuudulikkus.
Mürgistusest põhjustatud kõhulahtisuse korral, kuni mürgiste ainete elimineerumiseni
organismist.
Pseudomembranoosse koliidiga seotud kõhulahtisus,
Hingamisdepressioon.
Hingamisteede obstrutkiivsed haigused
Suurenenud intrakraniaalne rõhk.
Diagnoositud glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudumine (hemolüütilise aneemia oht).
Ravimit ei tohi kasutada:
Kõikidel lastel (0…18 eluaastat), ägeda obstruktiivse uneapnoe sündroomi tõttu tehtava
kurgumandlite ja/või adenoidide eemaldamise operatsiooni järgselt, kuna esineb oht
tõsiste ja eluohtlike kõrvaltoimete tekkeks.
Imetavatel naistel (vt lõik 4.6).
Patsientidel, kes teadaolevalt on CYP2D6 ensüümi ülikiired metaboliseerijad.

Tähelepanu tuleb pöörata kopsu-, maksa- või neerupuudulikkusega patsientidele.
Paratsetamooli tuleb kasutada ettevaatusega Gilbert'i sündroomi (perekondlik
hüperbilirubineemia) korral.
Üleannustamise oht on suurem alkoholist põhjustatud mittetsirrootilise maksapatoloogiaga
patsientidel.
Alkohol pärsib kesknärvisüsteemi ja võib tekitada eelsoodumuse hingamise pärssimiseks.
Tuleb hoiduda samaaegsest opiaatide kasutamisest.
Kodeiini tuleb ettevaatusega kasutada koos kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega nagu
bensodiasepiinid, antipsühhootilised ained ja anesteetikumid.
Võrreldes morfiiniga on kodeiinist sõltuvusse jäämise risk minimaalne, kuid sellega tuleb
arvestada.
Üleannustamise korral on eufooria, tolerantsi või sõltuvuse tekkimise oht suurem.
Patsiendid, kellel on kalduvus kuritarvitada kesknärvisüsteemi mõjutavaid ravimeid, võivad
valuvaigisteid üleannustada. Seetõttu ei tohi neile kodeiini määrata.
Opiaadid kontraheerivad mao-sooletrakti ja kuseteede sfinktereid ning võivad põhjustada
kõhukinnisust, iileust ja uriinipeetust. Paracetamol/Codeine Vitabalans’i tuleb ettevaatusega
kasutada patsientidel, kellel on sapi- või neerukivid, prostata hüpertroofia, kõhukinnisus või
atooniline põis. Kodeiin võib süvendada spasme kuseteedes, sapiteedes või sooletraktis.
Ravim pole mõeldud koolikute raviks, samuti valude korral sapi- või kuseteedes.
Patsientidele tuleb selgitada, et samaaegselt ei kasutataks teisi paratsetamooli sisaldavaid
ravimeid.
Paracetamol/Codeine
Vitabalans’ivõib
kombineerida
mittesteroidsete
põletikuvastaste ravimitega (MSPVA), kuid kombinatsioonid teiste opiaatidega pole
soovitatavad kõrvaltoimete riski tõttu.
Analoogselt teiste opiaatidega võib kodeiini pikaajalisel kasutamisel välja kujuneda
tolerantsus. Samas hingamist pärssiv toime kodeiini kasutamisel väheneb. Pikaajalist
kasutamist tuleks siiski vältida. (Vt. 4.2).

CYP2D6 metabolism

Kodeiin metaboliseeritakse maksaensüüm CYP2D6 vahendusel aktiivseks
metaboliidiks, morfiiniks. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või täielik
puudulikkus, ei saavutata sobivat valuvaigistavat toimet. Hinnanguliselt arvatakse, et
kuni 7%-l heledanahalisest rahvastikust võib esineda selle ensüümi vaegust. Kui
patsient on aga ekstensiivne või ülikiire metaboliseerija, on isegi tavaliste raviannuste
kasutamisel suurenenud risk opioidide toksilisusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks.
Need patsiendid konverteerivad kodeiini kiiresti morfiiniks, mille tulemuseks on
oodatust kõrgem morfiini sisaldus vereseerumis.

Opioidmürgistuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine,
väikesed pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja söögiisu puudus. Rasketel
juhtudel võib esineda vereringehäirete sümptomeid ja respiratoorne depressioon, mis
võivad olla eluohtlikud ja väga harva letaalse lõppega.
Allpool on võetud kokku erinevates populatsioonides ülikiirete metaboliseerijate
hinnanguline esinemus:

Populatsioon
Esinemuse %
Aafrika/Etioopia
29%
Afroameeriklased
3,4% kuni 6,5%
Aasialased
1,2% kuni 2%
Europiidne rass
3,6% kuni 6.5%
Kreeklased
6,0%
Ungarlased
1,9%
Põhja-Euroopa
1%...2%


Morfiinimürgistuse oht CYP2D6 kõrge aktiivsusega isikutel
Umbes 1...10% heledanahalistest inimestest on ensüümi CYP2D6 aktiivsus väga kõrge
(„ülikiired metaboliseerijad“); neil tekib suuremas koguses aktiivseid metaboliite (morfiin,
norkodeiin jt) ka terapeutilise annuse kasutamisel. Ühel juhul on teatatud
morfiinimürgistusest. Samaaegse neerukahjustuse korral on mürgistusoht veelgi suurem.
Morfiinimürgistuse nähtude kohta vt lõik 4.9
Ühel juhul on teatatud surmaga lõppenud morfiinimürgistusest imikul, kelle ema oli „ülikiire
metaboliseerija“ ja võttis kodeiini terapeutilisi annuseid (vt lõik 4.6).

Operatsioonijärgne kasutamine lastel
Avaldatud kirjanduses on teateid, et ägeda obstruktiivse uneapnoe sündroomi tõttu
kurgumandlite ja/või adenoidide operatsiooni järgselt manustatud kodeiin põhjustab
harvaesinevaid, kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid, sh surma (vt ka lõik 4.3). Kõik lapsed
said kodeiini annustes, mis olid sobivas annustamisvahemikus; siiski oli tõendeid, et
need lapsed olid kas ülikiired või ekstensiivsed kodeiini morfiiniks metaboliseerijad.

Hingamisfunktsiooni häirega lapsed
Kodeiini ei soovitata kasutada lastel, kelle hingamisfunktsioon võib olla häirunud, sh
neuromuskulaarsed häired, raskekujulised südame või hingamisteede seisundid,
ülemiste hingamisteede või kopsude infektsioonid, hulgitrauma või ulatuslikud
kirurgilised protseduurid. Need faktorid võivad halvendada morfiinimürgistuse
sümptomeid.

Maksa mikrosomaalne isoensüüm CYP2E1 katalüüsib paratsetamooli metabolismi ning
CYP2D6 katalüüsib kodeiini demeüleerimist morfiiniks.
Alkoholi, maksa ensüüminduktsiooni põhjustavate ravimite, nt uinutite, antiepileptikumide
(glutetimiid, fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin), rifampitsiini, naistepuna (Hypericum
perforatum) ürti sisaldavate taimsete preparaatidega kooskasutamisel paratsetamooliga võivad
ka tavalised annused põhjustada maksakahjustust.
Diflunisaaliga kooskasutamine võib suurendada paratsetamooli maksatoksilisust.
Ensüümi CYP2D6 inhibiitorid nagu kinidiin, fluoksetiin ja mõned neuroleptikumid
vähendavad kodeiini valuvaigistavat toimet.
Alkohol suurendab Paracetamol/Codeine Vitabalans’i võimalikku hingamise pärssimist.
Metoklopramiid ja domperidoon võivad kiirendada paratsetamooli imendumist.
Kolestüramiini toimel paratsetamooli imendumine ja toime vähenevad.
Varfariini antikoagulantne toime võib paratsetamooli ja kodeiini kasutamisel suureneda ja
seda tuleb arvestada Paracetamol/Codeine Vitabalans’i pikemaajalisel kasutamisel (üle ühe
nädala).
Nagu teised opiaadid suurendab ka kodeiin kesknärvisüsteemi pärssivate ainete nagu
anesteetikumide, bensodiasepiinide, fenotiasiinide, tsentraalsete müorelaksantide ja alkoholi
annusest sõltuvat toimet. Kodeiin võib muuta tritsükliliste antidepressantide ja MAO
inhibiitorite toimet.

Rasedus ja imetamine

Rasedus
Paratsetamooli kasutamine raseduse ajal on üldiselt ohutu.
Opioidid läbivad platsentaarbarjääri. Loomuuringud on näidanud, et opioidid (sh kodeiin)
pikendavad hiirtel luustumisprotsessi ja rottidel suureneb opioidide biosaadavus tiinuse ajal.
Regulaarne kasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootel füüsilist sõltuvust ja pärast sündi
ärajätunähtusid. Sünnituse ajal opiaatide manustamisel lähevad opiaadid loote vereringesse ja
võivad põhjustada vastsündinul hingamisdepressiooni.
Paracetamol/Codeine Vitabalans’i tuleb raseduse ajal kasutada ettevaatusega, ajutiselt ja
lühikest aega.

Imetamine
Kodeiini kasutamine on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Tavaliste terapeutiliste annuste kasutamisel võib kodeiini ja tema aktiivset metaboliiti
leida rinnapiimas väga madalates kontsentratsioonides ja tõenäoliselt ei põhjusta see
rinnaga toidetaval imikul kõrvaltoimeid. Kuid kui patsient on CYP2D6 ülikiire
metaboliseerija, võib rinnapiimas esineda aktiivse metaboliidi, morfiini, suurem
kotsentratsioon ja väga harvadel juhtudel võivad imikul tekkida opioidimürgistuse
sümptomid, mis võivad lõppeda letaalselt.

Kodeiin võib põhjustada väsimust ning suurte annuste kasutamisel halvendada motoorikat.
Seetõttu võib sõiduki juhtimise ja masinatega töötamise võime halveneda.

Soovitatud annuste kasutamisel esineb kõrvaltoimeid harva. Kodeiini kõrvaltoimete esinemise
sagedus ja tõsidus sõltuvad annusest.
Sage (>1/100): kõhukinnisus, köha pärssimine, väsimus.
Aeg-ajalt (<1/100, >1/1000): iiveldus, kõhuvalu ja oksendamine.
Harv (<1/1000, >1/10000): peavalu, pearinglus, unisus, mioos, meeleolumuutused, hingamise
pärssimine. Allergilised reaktsioonid nagu sügelus, urtikaaria, nahapunetus, palavik.
Maksaensüümide suurenenud aktiivsus, sapiteede spasm, uriinipeetus.
Väga harv (< 1/10000): trombotsütopeenia, pöördumatu maksakahjustus, ikterus,
vasodilatatsioon, hüpotensioon ja bradükardia, anafülaksia.
Üksikjuhtudel: agranulotsütoos, pantsütopeenia ja apnoe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa
väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel
palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Paratsetamool metaboliseerub maksas glükuroniidiks ja sulfaatkonjugaatideks. Paratsetamooli
üleannustamisel, kui need metabolismi teed on küllastunud, suureneb toksiliste metaboliitide
hulk. Glutatioon inaktiveerib niisugused metaboliidid, glutatiooni puudumisel hävitavad
toksilised metaboliidid maksarakke. Glutatiooni hulka maksas suurendab atsetüültsüsteiin,
mis vähendab pöördumatu maksakahjustuse tekke ohtu. Terve maksaga inimestel on toksiline,
maksakahjustust põhjustav paratsetamooli annus 150 mg/kehakaalu kg kohta (täiskasvanutel
10 g).
Esmased sümptomid üleannustamisel on iiveldus, oksendamine, valu kõhus. Maksakahjustuse
kliinilised sümptomid ilmnevad mõne päeva pärast. Raskematel juhtudel võib kujuneda
hepatotsellulaarne nekroos, mis võib viia maksapuudulikkuse, entsefalopaatia ja koomani
ning võib letaalselt lõppeda. Kõikidel üleannuse võtnud patsientidel tuleb arvestada
maksakahjustuse tekke riskiga ja neid vastavalt ravida.
Esmaabi üleannustamise korral on maoloputus ning aktiivsöe manustamine. Kui
paratsetamooli on manustatud üle 125 mg/kg või kui paratsetamooli plasmakontsentratsioon
tõuseb järgmiste väärtusteni: 1350 µmol/l 4 tunniga, 990 µmol/l 6 tunniga või 660 µmol/l 9
tunniga, tuleb nii kiiresti kui võimalik alustada atsetüültsüsteiini intravenoosset manustamist.
Atsetüültsüsteiin tuleb lahustada 5%-lises glükoosilahuses ning manustada algul infusioonina
150 mg/kg 15 minuti jooksul. Infusiooni tuleb jätkata 50 mg/kg 4 tunni jooksul ning 100
mg/kg 16 tunni jooksul, kokku 300 mg/kg.
Ravi atsetüültsüsteiiniga annab tulemusi 24-72 tunni möödumisel üleannustamisest.
Alternatiivina võib kasutada ka metioniini.
Sageli on vajalik antihistamiinikumide manustamine, kuna atetüültsüsteiin võib põhjustada
anafülaksiat.
Kodeiini üleannustamise suurim oht on hingamise pärssimine, mis tugevneb teadvuse
kadumisel. Kodeiini peamised mürgistuse tunnused on iiveldus ja oksendamine, kitsad
pupillid, teadvuse hägustumine, vereringe ja hingamise pärsitus, kahvatu ja niiski nahk.
Lastel võivad tekkida krambid.
Ravi on peamiselt sümptomaatiline: hingamise toetamine, hapniku andmine, happe-
leelistasakaalu taastamine intravenoosselt. Maoloputust võib teha mõne tunni möödudes, kuna
kodeiini toime pikeneb tühja mao korral. Kui on kahtlus, et kodeiini manustatud annus võib
olla suurem kui 500 mg, tuleks anda opiaadi antagonisti naloksooni. Naloksooni annus on
tavaliselt 0,2mg i/v. Kui see ei anna tulemust, võib annust 3-10 minuti möödumisel korrata.
Säilitusannus on 0,2mg i/v 2-3 tunni möödumisel.

Farmakoterapeutiline grupp: Analgeetikum; ATC-kood: N02AA80

Paracetamol/Codeine Vitabalans sisaldab paratsetamooli ja kodeiini, millel on perifeersed kui
ka tsentraalsed toimed. Paratsetamoolil on samasugused analgeetilised ja antipüreetilised
omadused kui salitsülaatidel. Samas on paratsetamoolil väga väike põletikuvastane toime,
kuna ta inhibeerib nõrgalt prostaglandiinide sünteesi. Paratsetamool ei mõjuta trombotsüütide
agregatsiooni ega veritsusaega. Teisalt ei ärrita paratsetamool magu ning on soovitatud
annuseid jälgides hästi talutav valuvaigisti, ka patsientidel, kellel on ülitundlikkus
atsetüülsalitsüülhappele või kellel on maohaaavand.
Kodeiin on tsentraalse toimega nõrk analgeetikum. Kodeiini toime avaldub µ-
opioidretseptorite kaudu, kuigi kodeiinil on madal afiinsus nende retseptorite suhtes
ning tema analgeetiline toime avaldub morfiiniks muutumise tõttu. On näidatud, et
kombineeritult teiste analgeetikumide, nt paratsetamooliga, toimib kodeiin ägeda
notsitseptiivse valu korral.Paratsetamooli ja kodeiini kombinatsioon on mõeldud mitte
põletikust tingitud valu nagu näiteks postoperatiivse, neuropaatilise või notsitseptiivse valu
vaigistamiseks. Põletikust, näiteks artriidist või artroosist tingitud valu leevendamiseks tuleb
seda ravimit kombineerida MSPVA-ga (perifeerse prostaglandiinide sünteesi inhibiitor).

Paratsetamool ja kodeiin imenduvad seedetraktist kiiresti ja peaaegu täielikult (>90%).
Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 60 minutiga, valuvaigistav toime saabub
½ … 1 tunni pärast, maksimaalne toime 2 tunni möödudes. Toit aeglustab imendumist.
Paratsetamool jaotub ühtlaselt kogu organismis, seondudes nõrgalt plasmaproteiinidega (<
20%). Jaotusruumala on 0,9 l/kg. Paratsetamool metaboliseerub peaaegu täielikult (> 95%)
maksas glükuroniidiks ja sulfaatkonjugaatideks (umbes 90% kogu metaboliitidest). Väike osa
(< 5%) katalüüsitakse tsütokroom P450 ensüümide (põhiliselt CYP2E1) poolt, ülejäänu
toksilise vaheprodukti (N-atsetüül-p-bensokviineimiin) poolt. Tavatingimustel kahjutustatakse
see kiiresti glutatiooni poolt ning elimineeritakse uriiniga pärast tsüsteiini ning
merkaptopuriinhappega ühinemist.
Paratsetamooli poolväärtusaeg plasmas on 2 - 3 tundi. Metaboliidid väljutatakse peaaegu
täielikult neerude kaudu. Mõõduka neeru- või maksapuudulikkuse korral on metabolism ning
metaboliitide eliminatsioon pikenenud.
Kodeiini poolväärtusaeg plasmas on 2,5-3,5 tundi ja jaotusruumala on 3,5 l/kg. Kodeiinil on
ulatuslik ja muutuv metabolism. Sidumine plasmaproteiinidega ei oma kliinilist tähendust
(<10%). Kodeiin metaboliseeritakse osaliselt maksas: O-demetülatsiooni teel morfiiniks (10-
15% annusest) ja N-demetülatsiooni teel norkodeiiniks (15-25%). Eritumine toimub peamiselt
neerude kaudu muutumatuna (<10%), konjugeeritult kodeiinina (umbes 50%), konjugeeritult
norkodeiinina ja morfiinina. Konjugeeritud metaboliidid eritatakse ka sapi kaudu.

Prekliiniline
Kroonilise toksilisuse testid hiirtel ja rottidel on tekitanud seedetrakti kahjustusi, verepildi
muutusi ning maksa- ja neeruparenhüümi muudatusi. Samas on antud muutuste teket
põhjustanud annused kümneid kordi suuremad soovitatud terapeutilistest annustest.
Sellegipoolest ei soovitata paratsetamooli üle kuu aja järjest kasutada.
Kasutades maksale mittetoksilisi paratsetamooliannuseid, ei näidanud pikaajalised katsed
rottide ja hiirtega olulisi genotoksilisi, teratogeenseid ega kartsinogeenseid muutusi.
Paratsetamool läbib platsentaarbarjääri. Loomkatsed ning kliinilised kasutuskogemused
inimestel pole näidanud mingit toksilist mõju reproduktiivsusele. Opiaatide liigne kasutamine
raseduse ajal võib loote arengut aeglustada; eriti on täheldatud vastsündinute respiratoorseid
väärarenguid.

Povidoon
Mikrokristalliline tselluloos
Steariinhape
Magneesiumstearaat.

Ei ole teada.

5 aastat.

Hoida temperatuuril kuni 25oC.

10, 30 ja 100 tabletti tabletipurgis (purk HD-PE plastik ja kaas LD-PE plastik).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vitabalans Oy
Varastokatu 8
13500 Hämeenlinna
Soome
Tel: +358 (3) 615600
Fax: +358 (3) 6183130


8. MÜÜGILOA NUMBER

441804


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE
KUUPÄEV

26.03.2004/28.02.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV


Ravimiametis kinnitatud mais 2014