SILDENAFIL SANDOZ 100 MG

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või
säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

Kasutamine täiskasvanutel
Soovitatav annus on 50 mg vajaduse korral ligikaudu üks tund enne seksuaaltegevust. Sõltuvalt toimest talutavusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav
annus on 100 mg. Maksimaalne soovitatav manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui sildenafiili
võetakse koos toiduga, võib ravimi aktiivne toime saabuda hiljem kui tühja kõhu puhul (vt lõik 5.2).

Erirühmad

Eakad patsiendid
Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustusega patsiendid
Kerge kuni keskmise neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens =30…80 ml/min) on
annustamine sama kui on kirjeldatud peatükis "Kasutamine täiskasvanutel".

Kuna sildenafiili kliirens on raske neerufunktsiooni häirega patsientidel vähenenud (kreatiniini kliirens
< 30 ml/min), tuleb kaaluda 25 mg annuse kasutamist. Talutavusest ja efektiivsusest olenevalt võib annust
vajadusel järk-järgult suurendada 50 mg kuni 100 mg-ni.

Maksakahjustusega patsiendid
Et sildenafiili kliirens on maksafunktsiooni häirega patsientidel (nt tsirroos) aeglustunud, tuleb kaaluda
25 mg annuse kasutamist. Talutavusest ja efektiivsusest olenevalt võib annust vajadusel järk-järgult
suurendada 50 mg kuni 100 mg-ni.

Lapsed
Sildenafiil ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele.

Kasutamine koos teiste ravimitega
Samaaegse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel tuleks kaaluda algannust 25 mg (vt lõik 4.5), välja arvatud
ritonaviiri puhul, mida ei soovitata koos sildenafiiliga kasutada (vt lõik 4.4).

Posturaalse hüpotensiooni tekkimise minimeerimiseks alfa-blokaatorravi saavatel patsientidel tuleb enne
sildenafiilravi alustamist patsientide alfa-blokaatorravi stabiliseerida. Peale selle tuleks kaaluda sildenafiili
25 mg algannuse kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Suukaudne.

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Seoses selle ravimi teadaoleva toimega lämmastikoksiid/ tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) rajale
(vt lõik 5.1) tuvastati, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset mõju ning seetõttu on
vastunäidustatud selle manustamine patsientidele, kes kasutavad lämmastikoksiidi doonoreid (nt
amüülnitrit) või mistahes vormis nitraate.

Erektsioonihäirete ravi, sealhulgas sildenafiili, ei tohi kasutada meestel, kellele seksuaalne aktiivsus ei ole
soovitatav (näiteks raskete kardiovaskulaarsete häirete, nagu ebastabiilse stenokardia või raske
südamepuudulikkuse puhul).

Sildenafiil on vastunäidustatud patsientidel, kellel on nägemiskaotus ühes silmas tingituna
mitte-arteriitilisest anterioorsest isheemilisest optilisest neuropaatiast (non-arteritic anterior ischaemic
optic neuropathy, NAION), sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva PDE5 inhibiitori
kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgnevatel patsiendigruppidel ja seetõttu on sildenafiil neile
vastunäidustatud: raske maksakahjustus, hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg), hiljutine insult või
südameinfarkt anamneesis ja teadaolevad pärilikud degeneratiivsed reetina häired, nagu retinitis
pigmentosa (väikesel rühmal selle haigusega patsientidel on geneetilisi retinaalsete fosfodiesteraaside
häireid).

Erektsioonihäirete diagnoosimiseks, selle võimalike põhjuste avastamiseks ning sobiva ravi määramiseks
tuleb eelnevalt võtta põhjalik meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus.

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid
Igasuguse ravi määramiseks erektsioonihäirete puhul peab arst ennekõike eelnevalt hindama patsiendi
kardiovaskulaarset seisundit, sest seksuaaltegevusega on seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil on
vasodilatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Enne
sildenafiili määramist tuleb hoolikalt kaaluda, kas vasodilatatoorne toime võiks teatud olemasolevate
seisundite puhul mõjuda patsiendile kahjulikult, eriti kombinatsioonis seksuaalse aktiivsusega. Tõusnud
tundlikkus vasodilatatsiooni suhtes kaasneb vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsiooniga (nt aordi
stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia) või harvaesineva mitmete organsüsteemide
atroofiaga (väljendub vererõhu raske autonoomse regulatsiooni kahjustusena).

Sildenafiil suurendab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turuletulekujärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest
sündmustest, sealhulgas müokardi infarktist, ebastabiilsest stenokardiast, kardiaalsest äkksurmast,
ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast, transitoorsetest isheemiahoogudest,
hüpertensioonist ja hüpotensioonist. Enamikel, kuid mitte kõikidel nendel patsientidel olid eelnevad
kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Suur osa sündmuseid tekkis seksuaalvahekorra ajal või vahetult selle
järgselt, üksikutel juhtudel teatati sündmuse tekkest pärast sildenafiili manustamist ilma seksuaalse
aktiivsuseta. Ei ole võimalik kindlaks määrata, kas need sündmused on otseselt seotud nende või teiste
faktoritega.

Priapism
Erektsioonihäirete raviks mõeldud toimeainete, sealhulgas ka sildenafiili, kasutamisel tuleb olla ettevaatlik
patsientide puhul, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või
Peyronie tõbi) või patsientide puhul, kellel on haigusi, mis võivad tekitada soodumust priapismile (nt
sirprakuline aneemia, multiipelne müeloom või leukeemia).

Samaaegne kasutamine koos teiste erektsioonihäirete ravimitega
Sildenafiili ohutust ja efektiivsust teiste erektsioonihäirete ravimite kombinatsioonidega ei ole uuritud.
Seetõttu ei ole nende kombinatsioonid soovitatavad.

Toime nägemisele
Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on spontaanselt teatatud nägemishäirete
juhtudest (vt lõik 4.8). Spontaanselt ja vaatlusuuringutest on sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite
kasutamisega seoses teatatud harvaesineva mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia
juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada, et äkki tekkiva nägemishäire korral tuleb lõpetada
sildenafiili võtmine ja pidada otsekohe nõu arstiga (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos ritonaviiriga
Sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos alfa-blokaatoritega
Ettevaatus on vajalik sildenafiili koosmanustamisel alfa-blokaatoriga, sest koosmanustamine võib
eelsoodumusega patsientidel viia sümptomaatilise hüpotensiooni tekkeni (vt lõik 4.5). See tekib kõige
tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist. Posturaalse hüpotensiooni tekkeriski
vähendamiseks peaksid alfa-blokaatorravi saavad patsiendid olema enne sildenafiili kasutamist
hemodünaamiliselt stabiilsed. Kaaluda tuleb sildenafiili 25 mg algannuse kasutamist (vt lõik 4.2). Lisaks
peaksid arstid nõustama patsiente, kuidas toimida posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimisel.

Mõju veritsusele
In vitro uuringud inimese trombotsüütidega näitavad, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi
antiagregatoorset toimet. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise
haavandiga patsientidel andmed puuduvad. Seetõttu tuleb sildenafiili neile patsientidele manustada ainult
pärast hoolikat kasu-riski suhte hindamist.

Naised
Sildenafiil ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Teiste ravimite toimed sildenafiilile
In vitro uuringud
Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (peamine rada) ja
2C9 (kaasnev rada). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud
Kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs viitas sildenafiili kliirensi
alanemisele, kui ravimit manustati koos CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ketokonasool, erütromütsiin,
tsimetidiin). Kuigi patsientidel ei täheldatud kõrvaltoimete sagenemist sildenafiili kooskasutamisel
CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb kaaluda 25 mg algannuse kasutamist.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (äärmiselt tugev P450 inhibiitor) tasakaalutingimustes (500 mg kaks
korda ööpäevas) koosmanustamisel sildenafiiliga (100 mg ühekordne annus) suurenes sildenafiili Cmax
300% (4-korda) ja plasma AUC 1000% (11-korda). 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon
endiselt ligikaudu 200 ng/ml, võrreldes ligikaudu 5 ng/ml sildenafiili manustamisel monoteraapiana. See
on kooskõlas ritonaviiri väljendunud toimega mitmete P450 substraatide suhtes. Sildenafiil ei mõjutanud
ritonaviiri farmakokineetikat. Põhinedes nendel farmakokineetilistel tulemustel ei ole sildenafiili
koosmanustamine ritonaviiriga soovitatav (vt lõik 4.4) ja kõikidel juhtudel ei tohi sildenafiili maksimaalne
annus mingil juhul ületada 25 mg 48 tunni jooksul.

HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) tasakaalutingimustes (1200 mg kolm korda
ööpäevas) koosmanustamisel sildenafiiliga (100 mg ühekordne annus) suurenes sildenafiili Cmax 140% ja
sildenafiili AUC 210%. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat (vt lõik 4.2). Tugevamate
CYP3A4 inhibiitorite, nagu ketokonasool ja itrakonasool, puhul on oodatav toimete tugevnemine.

Sildenafiili 100 mg ühekordse annuse koosmanustamisel erütromütsiiniga (spetsiifiline CYP3A4
inhibiitor) tasakaalutingimustes (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul) suurenes sildenafiili
süsteemne ekspositsioon (AUC) 182%. Normaalsetel tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud
asitromütsiinil (500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) olevat toimeid sildenafiili või selle peamiste
tsirkuleerivate metaboliitide AUC, Cmax, tmax, eliminatsioonikiiruse konstandi või poolväärtusaja osas.
Tsimetidiin (800 mg), tsütokroom P450 inhibiitor ja mittespetsiifiline CYP3A4 inhibiitor, põhjustas
koosmanustamisel sildenafiiliga (50 mg) 56% sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõusu tervetel
vabatahtlikel.

Greibimahl on nõrk sooleseina CYP3A4 metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada mõõdukat sildenafiili
plasmataseme tõusu.

Antatsiidide (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordsed annused ei mõjutanud sildenafiili
biosaadavust.

Kuigi spetsiifilisi koostoimeid puudutavatesse uuringutesse ei olnud kaasatud kõiki ravimeid, näitas
populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et sildenafiili farmakokineetikale ei ilmnenud spetsiifilist mõju
koosmanustamisel CYP2C9 inhibiitorite (nagu tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6-inhibiitorite (nt
selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste
diureetikumide, lingu- ja kaaliumsäästvate diureetikumide, angiotensiini konverteeriva ensüümi
inhibiitorite, kaltsiumikanali blokaatorite, beeta-adrenoblokaatorite või CYP450 metabolismi
indutseerijatega (nagu rifampitsiin, barbituraadid).

Nikorandiil on kaaliumkanali aktivaatori ja nitraadi hübriid. Nitraadi komponendi tõttu võivad
sildenafiiliga koos manustamisel tekkida tõsised kõrvaltoimed.

Sildenafiili toime teistele ravimitele
In vitro uuringud
Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50
>150 mikroM). Arvestades, et sildenafiili maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas on soovitatavate
annuste järgselt ligikaudu 1 mikroM, on ebatõenäoline, et sildenafiil muudaks nende isoensüümide
substraatide kliirensit.

Puuduvad andmed sildenafiili koostoimete kohta mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitoritega, nagu
teofülliin või dipüridamool.

In vivo uuringud
Kooskõlas sildenafiili mõjuga nitrikoksiidi/cGMP rajale (vt lõik 5.1) võimendab sildenafiil nitraatide
hüpotensiivset toimet ja seetõttu on vastunäidustatud sildenafiili manustamine koos ükskõik millises
vormis nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine alfa-blokaatoreid kasutavatele patsientidele võib viia
sümptomaatilise hüpotensiooni tekkeni üksikutel tundlikel patsientidel. See tekib kõige tõenäolisemalt 4
tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravimite
koostoime uuringus manustati samaaegselt alfa-blokaator doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25
mg, 50 mg või 100 mg) healoomulise prostata hüperplaasiaga patsientidele (HPH), kes olid stabiilsel
doksasosiin-ravil. Uuringupopulatsioonides vähenes selili asendis mõõdetud vererõhk keskmiselt vastavalt
7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg, püstiasendis mõõdetud vererõhk vähenes täiendavalt keskmiselt 6/6
mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Sildenafiili ja doksasosiini samaaegsel manustamisel stabiilsel
doksasosiin-ravil olevatele patsientidele teatati harvadel juhtudel sümptomaatilise posturaalse
hüpotensiooni tekkest. Teatati pearingluse ja peapöörituse, kuid mitte sünkoobi tekkest.

Sildenafiili (50 mg) koosmanustamisel koos tolbutamiidiga (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mis
mõlemad metaboliseeruvad CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (50 mg) ei pikendanud atsetüülsalitsüülhappest (150 mg) põhjustatud veritsusaja tõusu.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud tervetel meestel alkoholi hüpotensiivset toimet maksimaalsel vere
alkoholi tasemel 80 mg/dl.

Kokkuvõttes järgnevate antihüpertensiivsete ravimiklasside: diureetikumid, beeta blokaatorid, AKE
inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, antihüpertensiivsed ravimid (vasodilataatorid ja tsentraalselt
toimivad), adrenergilised neuronblokaatorid, kaltsiumkanali blokaatorid ja alfa-adrenoretseptori
blokaatorid, koosmanustamisel sildenafiiliga ei esinenud kõrvaltoimete profiili suhtes erinevusi võrreldes
platseeboga. Spetsiifiliste koostoimete kliinilises uuringus, kus sildenafiili (100 mg) koosmanustati
hüpertensiivsetele patsientidele amlodipiiniga, esines täiendav süstoolse vererõhu langus 8 mmHg
mõõdetuna selili asendis. Vastav täiendav langus diastoolse vererõhu osas oli 7 mmHg, mõõdetuna selili
asendis. Need vererõhu languse väärtused olid samas suurusjärgus näitajatele, mis saadi tervetel meestel,
kellele manustati ainult sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri (mõlemad on
CYP3A4 substraadid) tasakaalufaasi farmakokineetilisi omadusi.

Sildenafiil ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatega ega imetavate naistega ei ole tehtud.

Reproduktsiooniuuringutes rottide ja küülikutega ei täheldatud sildenafiili suukaudse manustamise järgselt
mingeid olulisi kahjulikke toimeid.

Sildenafiili ühekordsete 100 mg suukaudsete annuste manustamine tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud
spermatosoidide liikuvust ega morfoloogiat (vt lõik 5.1).

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Seoses kliinilistes uuringutes sildenafiiliga täheldatud pearingluse ja nägemise muutuste tekkega peaksid
patsiendid enne autojuhtimist või masinate käsitsemist olema teadlikud võimalikest reaktsioonidest
sildenafiilile.

Ohutusprofiili kokkuvõte
Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 8691 ravitud patsiendil, kellele manustati ravimit vastavalt
soovitatavatele annustele 67 platseebokontrollitud kliinilises uuringus. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed
kliinilistes uuringutes sildenafiiliga ravitud patsientide seas olid peavalu, nahaõhetus, düspepsia,
nägemishäired, ninakinnisus, pearinglus ja värvide nägemise häired.

Turuletulekujärgselt on teateid kõrvaltoimetest kogutud >9 aastase perioodi jooksul. Kuna kõikidest
kõrvaltoimetest ei teatata müügiloa hoidjale ja neid ei lisata ohutuse andmebaasidesse, ei ole nende
reaktsioonide esinemissagedus usaldusväärselt kindlaksmääratav.

Kõrvaltoimete loetelu
Allolevas tabelis on ära toodud kõik meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida tekkis kliinilistes
uuringutes platseeboga võrreldes sagedamini. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide järgi, kasutades
järgnevaid esinemissagedusi (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni
<1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000).

Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed lisatud teadmata sagedusega.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, millest teatati kontrollitud kliinilistes uuringutes
platseeboga võrreldes sagedamini ja meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, millest teatati
turuletulekujärgse perioodi ajal.

Organsüsteemi klass
Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired

Harv
Ülitundlikkusreaktsioonid
Närvisüsteemi häired

Väga sage
Peavalu
Sage
Pearinglus
Aeg-ajalt
Unisus, hüpesteesia
Harv
Tserebrovaskulaarsed sündmused, sünkoop
Teadmata
Transitoorne isheemiahoog, krambid, korduvad krambid
Silma kahjustused

Sage
Nägemishäired, värvide nägemise häired
Aeg-ajalt
Konjunktivaalsed häired, silma kahjustused, pisaravoolu häired,

muud silma kahjustused
Teadmata
Mittearteriitiline anterioorne isheemiline optiline neuropaatia
(NAION), retinaalne vaskulaarne oklusioon, nägemisvälja defekt
Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt
Vertiigo, tinnitus
Harv
Kurtus*
Südame häired

Aeg-ajalt
Palpitatsioonid, tahhükardia
Harv
Müokardi infarkt, kodade virvendus
Teadmata
Ventrikulaarne arütmia, ebastabiilne stenokardia, kardiaalne

äkksurm
Vaskulaarsed häired

Sage
Nahaõhetus
Harv
Hüpertensioon, hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage
Ninakinnisus
Harv
Ninaverejooks
Seedetrakti häired

Sage
Düspepsia
Aeg-ajalt
Oksendamine, iiveldus suukuivus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt
Nahalööve
Teadmata
Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne
nekrolüüs (TEN)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt
Müalgia
Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt
Hematuuria
Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Aeg-ajalt
Hematospermia, peenise veritsus
Teadmata
Priapism, pikenenud erektsioon
Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Aeg-ajalt
Rindkere valu, väsimus
Uuringud

Aeg-ajalt
Südame löögisageduse tõus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Vabatahtlikel tehtud uuringutes olid kuni 800 mg ühekordsete annuste puhul kõrvaltoimed sarnased
väiksemate annuste korral täheldatutega, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. 200 mg
annused ei suurendanud tõhusust, kuid kõrvaltoimed (peavalu, nahaõhetus, pearinglus, düspepsia,
ninakinnisus, nägemishäired) sagenesid.

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilisi toetavaid ravimeetmeid vastavalt vajadusele.
Renaalne dialüüs ilmselt ei kiirenda kliirensit, sest sildenafiil seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning
ei eritu uriiniga.

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained.
ATC-kood: G04BE03

Toimemehhanism
Sildenafiil on peroraalne ravim erektsioonihäirete raviks. Loomulikul viisil, st koos seksuaalse
stimulatsiooniga, taastab sildenafiil häirunud erektsioonivõime, suurendades vere juurdevoolu sugutisse.

Suguti erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabastamine
kavernooskehasse seksuaalse erutuse ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm guanülaattsüklaasi,
mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades kavernooskeha silelihaste
sujuva lõdvestuse ja võimaldades vere sissevoolu.

Sildenafiil inhibeerib võimsalt ja selektiivselt cGMP-spetsiifilist 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5)
kavernooskehas, kus PDE5 põhjustab cGMP lagunemise. Sildenafiilil on erektsiooni tekitamisel
perifeerne toimepunkt. Sildenafiilil ei ole otsest lõõgastavat toimet isoleeritud inimese kavernooskehale,
kuid ta võimendab tugevasti NO lõõgastavat toimet selles silelihaskoes. Kui NO/cGMP rada on
aktiveeritud, nagu see toimub seksuaalse erutuse korral, põhjustab PDE5 pärssimine sildenafiili poolt
cGMP taseme tõusu kavernooskehas. Seetõttu on sildenafiili farmakoloogiliselt kasuliku toime
avaldumiseks vajalik seksuaalne stimulatsioon.

Farmakodünaamilised toimed
In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes, mis osaleb erektsiooniprotsessis.
Selle toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate fosfodiesteraaside suhtes. See on 10
korda vähem selektiivne PDE6 suhtes, mis osaleb valgusjuhtivuse rajas silma võrkkestas. Maksimaalsetes
soovitatud annustes on see 80 korda vähem selektiivne PDE1 suhtes ja üle 700-korra vähem selektiivne
PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Eriti on sildenafiilil üle 4000 korra suurem selektiivsus PDE5 suhtes
võrrelduna PDE3 (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis kuulub südamelihase
kokkutõmbumise kontrollmehhanismi koosseisu).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Sildenafiili annustamise järgse erektsiooni tekke ajagraafiku määramiseks vastusena seksuaalsele
stimulatsioonile on läbi viidud kaks kliinilist uuringut. Peenise plestüsmograafia (RigiScan) uuringus tühja
kõhuga patsientidel oli keskmine aeg 60%-se suguti rigiidsusega (piisav seksuaalvahekorraks) erektsiooni
saavutamiseks sildenafiiliga 25 minutit (vahemikus 12…37 minutit). Teises RigiScan uuringus oli
vastusena seksuaalsele stimulatsioonile sildenafiil võimeline soodustama erektsiooni teket veel 4...5 tundi
pärast annustamist.

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei kandu üle kliiniliseks
toimeks. Süstoolse vererõhu keskmine maksimaalne alanemine seliliasendis 100 mg peroraalse annuse
järgselt oli 8,4 mmHg. Diastoolse vererõhu vastav alanemine seliliasendis oli 5,5 mmHg. Taolised
vererõhu alanemised on kooskõlas sildenafiili vasodilatoorse toimega, tõenäoliselt cGMP taseme tõusu
tõttu vaskulaarsetes silelihastes. Sildenafiili ühekordsed peroraalsed kuni 100 mg-sed annused tervetele
meestele ei avaldanud kliiniliselt olulisi kõrvalnähte EKG-s.

Sildenafiili ühekordse 100 mg suukaudse annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske
koronaararteri haigusega patsiendil (> 70% stenoos vähemalt ühes koronaararteris) vähenesid keskmine
süstoolne ja diastoolne vererõhk rahuolekus algväärtustega võrreldes vastavalt 7% ja 6%. Keskmine
pulmonaalne süstoolne vererõhk vähenes 9%. Sildenafiilil ei olnud toimet südame väljutusfraktsioonile ja
see ei kahjustanud verevoolu läbi ahenenud koronaararterite.

Topeltpimedas, platseebokontrollitud füüsilise koormuse stress-uuringus 144 erektsioonihäire ja kroonilise
stabiilse stenokardiaga patsientidel, kes kasutasid regulaarselt stenokardiavastaseid ravimeid (välja
arvatud nitraadid), ei leitud sildenafiilil stenokardia tekkimise aja osas kliiniliselt olulisi erinevusi
võrreldes platseeboga.

Mõnedel katsealustel ilmnes kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste eristamisvõimes
(sinine/roheline) Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testis üks tund pärast 100 mg annust; 2 tunni pärast
taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse postuleeritud mehhanism on
seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub reetina valgustjuhtivasse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju
nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises platseebokontrollitud uuringus
dokumenteeritud varase ealise makulaarse degeneratsiooniga patsientidel (n=9), ei põhjustanud sildenafiil
(ühekordne 100 mg annus) olulisi muudatusi teostatud nägemistestides (nägemisteravus, Amsleri
võrgustik, värvide eristamise simuleeritud liiklustest, Humprey perimeetria ja valgusstress).

Sildenafiili 100 mg suukaudsel manustamisel tervetele vabatahtlikele meestele ei ilmnenud mõju sperma
liikumisvõimele või morfoloogiale (vt lõik 4.6).

Lisainfo kliinilistest uuringutest
Kliinilistes uuringutes manustati sildenafiili rohkem kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat. Esindatud
olid järgnevad patsientide grupid: eakad (19,9%), hüpertensiooniga (30,9%), diabeediga (20,3%), südame
isheemiatõvega (5,8%), hüperlipideemiaga (19,8%), seljaajukahjustusega (0,6%), depressiooniga (5,2%),
transuretraalse prostata resektsiooniga (3,7%), radikaalse prostatektoomiaga (3,3%) patsiendid. Kliinilistes
uuringutes ei olnud küllaldaselt esindatud või neid ei lülitatud üldse uuringutesse järgnevaid patsientide
gruppe: vaagna piirkonna operatsioonidega patsiendid, kiiritusravi järgsed patsiendid, raske neeru- või
maksakahjustusega patsiendid ja mõnede kardiovaskulaarsete seisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annustega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle teateil ravikuur parandas nende erektsiooni,
vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25% platseebokatsetes.
Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes oli sildenafiilist tingitud ravi katkestamise osakaal madal ja
sarnane platseeboga. Kõikide kliiniliste uuringute kokkuvõttes teatati sildenafiili manustamisel tekkinud
paranemisest järgnevalt: psühhogeenne erektsioonihäire (84%), segatüüpi erektsioonihäire (77%),
orgaaniline erektsioonihäire (68%), eakad (67%), diabeet (59%), südame isheemiatõbi (69%),
hüpertensioon (68%), TURP (61%), radikaalne prostatektoomia (43%), seljaajukahjustus (83%),
depressioon (75%). Sildenafiili ohutus ja efektiivsus säilis ka pikaajaliste uuringute käigus.

Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sildenafiiliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide
alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

Imendumine
Sildenafiil imendub kiiresti. Suukaudsel manustamisel saabus maksimaalne kontsentratsioon plasmas
tühja kõhuga võtmisel 30...120 minutiga (keskmiselt 60 minutiga). Keskmine absoluutne biosaadavus
suukaudsel manustamisel on 41% (vahemikus 25...63%). Pärast suukaudset manustamist üle soovitatava
(25...100 mg) annuse on sildenafiili AUC ja C
tõus proportsionaalne annusega.
max

Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus, kusjuures T
hilineb keskmiselt 60
max
minutit ja keskmine C
väheneb 29%.
max

Jaotumine
Sildenafiili keskmine jaotusruumala tasakaaluolekus (Vd) on 105 L, mis näitab jaotumist kudedesse.
Pärast ühekordset 100 mg suukaudset annust on sildenafiili keskmine maksimaalne totaalne plasma
kontsentratsioon ligikaudu 440 ng/ml (CV 40%). Kuna sildenafiil (ja selle peamine tsirkuleeriv N-
desmetüül metaboliit) seonduvad ligikaudu 96% plasmavalkudega, on keskmine maksimaalne vaba
sildenafiili plasmakontsentratsioon 18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi
üldkontsentratsioonist.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel leidus 90 minutit pärast
manustamist ejakulaadis vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud annusest.

Biotransformatsioon
Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (peamine rada) ja
CYP2C9 (kaasnev rada). Peamine ringlev metaboliit tekib sildenafiili N-demetülatsioonil. Sellel
metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning selle toime PDE5-le in
vitro on lähteravimiga võrreldes ligikaudu 50%. Selle metaboliidi kontsentratsioon plasmas on ligikaudu
40% sildenafiili puhul täheldatust. Metaboliit N-desmetüül metaboliseerub ka ise terminaalse
poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi.

Eritumine
Sildenafiili kogukliirens on 41 l/t, mis annab terminaalses faasis poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii
peroraalse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt väljaheites
(ligikaudu 80% suu kaudu manustatud annusest) ning vähemal määral uriinis (ligikaudu 13% suu kaudu
manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevates patsientide gruppides
Eakad
Tervetel eakatel vabatahtlikel (65 aastased või vanemad) vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemuseks oli
sildenafiili ja tema aktiivse metaboliidi N-desmetüüli ligikaudu 90% kõrgemad kontsentratsioonid
plasmas võrreldes vabatahtlike noorte meestega (18...45 aastased). Seoses ealiste erinevustega
plasmavalkude seonduvuses oli vastav vaba sildenafiili kontsentratsiooni tõus plasmas ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus
Kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens = 30...80 ml/min) neerukahjustusega vabatahtlikel sildenafiili
ühekordse peroraalse annuse (50 mg) farmakokineetika ei muutunud. Metaboliit N-desmetüüli keskmised
AUC ja C
tõusud olid võrreldes samaealiste neerukahjustuseta patsientidega vastavalt 126% ja 73%.
max
Kõrge subjektiivse variaabelsuse tõttu ei olnud need erinevused statsitiliselt olulised. Raskekujulise
neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel sildenafiili kliirens vähenes, mille
tulemuseks oli AUC ja C
tõus vastavalt 100% ja 88%, võrreldes samaealiste neerukahjustuseta
max
vabatahtlikega. Lisaks olid märkimisväärsed tõusud metaboliit N-desmetüül metaboliidi AUC ja C

max
väärtustes (vastavalt 79% ja 200%).

Maksapuudulikkus
Vabatahtlikel kerge kuni keskmise maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh A ja B) sildenafiili kliirens
vähenes, mille tulemusel tõusis AUC 84% ja C
47%, võrreldes samaealiste maksakahjustuseta
max
vabatahtlikega. Raske maksakahjustusega patsientidel sildenafiili farmakokineetika uuringud puuduvad.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni- ning
arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat
Mikrokristalliline tselluloos
Kopovidoon
Kroskarmelloosnaatrium
Magneesiumstearaat
Naatriumsahhariin
Indigokarmiin (E132)

Ei kohaldata.

3 aastat

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Aclar/alumiinium blister

Pakendi suurus
1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 või 28 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erinõuded puuduvad.