SIRDALUD

Neuroloogilistest häiretest (seljaaju kahjustus, sclerosis multiplex) põhjustatud spastilisuse
sümptomaatiline ravi.
Vöötlihaste ülemäärasest pingest (spasmist) tingitud valusündroomi ravi.

Sirdalud'il on kitsas terapeutiline vahemik ja kõrge individuaalne plasmakontsentratsioonide erinevus.
Seetõttu on oluline annuse kohandamine vastavalt iga patsiendi vajadusele.
Kõrvaltoimete riski võib vähendada madal algannus 2 mg 3 korda ööpäevas. Annust võib
ettevaatlikult suurendada vastavalt iga patisiendi vajadusele.

Neuroloogilistest häiretest tingitud spastilisuse korral tuleb annus kohandada individuaalselt igale
haigele. Tablettide ööpäevane algannus ei tohi ületada 6 mg jagatuna 3 annuseks. Annust võib tõsta
järkjärgult poole nädala või nädala järel 2...4 mg võrra. Optimaalne terapeutiline toime saabub ööpäe-
vase annusega 12...24 mg, jaotatuna 3...4 võrdseks osaks. Ööpäevane annus ei tohi ületada 36 mg.
Valulike lihasspasmide leevendamiseks. Tavaline annus on 2...4 mg 3 korda ööpäevas tablettidena.
Rasketel juhtudel võib eelistatult öösiti (et vähendada sedatiivsest toimest tulenevaid riske) lisaks võtta
2 mg või 4 mg.

Lapsed. Ravimi ohutus ja efektiivsus ei ole alla 18-aastastel tõestatud, mistõttu ravimit ei ole
soovitatav sellel vanusegrupil kasutada.
Eakad. Kliiniline kogemus on vähene. Seetõttu tuleb eakatel patsientidel alustada ravi madalaima
annusega ja annust suurendada järk-järgult vastavalt taluvusele ja efektiivsusele..

Neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <25 ml/min) haigetel peab algannus olema väiksem - 2 mg
1 kord päevas; annust tuleb suurendada järk-järgult vastavalt taluvusele ja efektiivsusele. Toime
tugevdamiseks on soovitatav enne annustamise sageduse tõstmist tõsta ühekordset annust (vt lõik 4.4).

Ägeda maksapuudulikkuse korral on tisanidiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Kuigi Sirdalud metaboliseerub ulatuslikult maksas, ei ole selle populatsiooni kohta piisavalt andmeid
(vt lõik 5.2). Sirdalud’i kasutamist on seostatud pöörduvate maksafunktsiooni häiretega (vt lõik 4.4 4.8). Alaägeda maksapuudulikkuse korral tuleb Sirdalud’i kasutada ettevaatusega ja ravi alustada
madalaima annusega. Edasine annuse suurendamine peab toimuma ettevaatlikult vastavalt patsiendi
vajadusele.

Ravi katkestamisel tuleb annust järk-järgult vähendada, eriti patsientidel, kes on saanud ravi kõrgetes
annustes pikema aja vältel, et vältida tagasilöögifenomenina hüpertensiooni ja tahhükardiat (vt lõik
4.4)

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Äge maksapuudulikkus (vt lõik 5.2).
Tisanidiini kasutamine koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiiniga või
tsiprofloksatsiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik tuleb olla Sirdalud'i manustamisel koos QT intervalli pikendavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Sirdalud'i kasutamine koos mõõdukate CYP1A2 inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.3 ja lõik
4.5).

Hüpotensioon
Hüpotensioon võib tekkida Sirdalud-ravi ajal (vt lõik 4.8) ning samuti koostoimete tagajärjel CYP1A2
inhibiitorite ja/või antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõik 4.5). Täheldatud on ka tõsiseid vererõhu
languse ilminguid, nagu teadvuskadu ja tsirkulatoorne kollaps.

Ärajätusündroom
Sirdalud’i järsu ärajätmise järgselt on täheldatud tagasilöögifenomenina hüpertensiooni ja
tahhükardiat, kui ravimit on kasutatud pikaajaliselt ja/või suurtes ööpäevastes annustes ja/või koos
antihüpertensiivsete ravimitega. Äärmuslikel juhtudel võib tagasilöögifenomenina tekkinud
hüpertensioon põhjustada tserebrovaskulaarseid tüsistusi. Sirdalud’i kasutamist ei tohi lõpetada järsku,
vaid pigem annust järk-järgult vähendades (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Maksafunktsiooni häired
Kuna harva on teatatud kuni 12 mg-se ööpäevase tisanidiini doosi juures maksafunktsiooni häiretest,
on soovitatav maksafunktsiooni kontrollida kord kuus ravi esimese 4 kuu jooksul neil, kelle ravidoos
on 12 mg või kõrgem ja neil, kellel tekivad seletamatu põhjusega iiveldus, anoreksia või väsimus.
Tisanidiinravi tuleb lõpetada, kui SGPT ja/või SGOT aktiivsus tõusevad üle kolme korra normi
ülemisest piirist.

Neerupuudulikkus
Võrreldes normaalse neerutalitlusega patsientidega võib neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini
kliirens < 25 mL/min) tisanidiini süsteemne toime tõusta kuni 6 korda. Seepärast on soovitatav
alustada ravi 2 mg-ga üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2 ja 5.2). Vastavalt tolerantsusele ja efektiivsusele
ravimi suhtes, tuleks doosi vähehaaval tõsta. Tõestust leidnud ravi efektiivsuse korral võib tõsta üks
kord ööpäevas manustatavat ravimi doosi, ning seejärel võib üle minna sagedastematele
manuskordadele.

Sirdalud tabletid:
Sirdalud tabletid sisaldavad laktoosi. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on harva esinev
pärilik galaktoosi talumatus, äge laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

CYP inhibiitorid

CYP1A2 aktiivsust teadaolevalt inhibeerivate ravimite samaaegsel manustamisel võib suureneda
tisanidiini plasmakontsentratsioon (vt lõik 5.2). Tisanidiini plasmakontsentratsiooni suurenemine võib
viia üleannustamisnähtude, nt QT(c) intervalli pikenemise tekkeni (vt lõik 4.9).
CYP1A2 aktiivsust indutseerivate ravimite samaaegsel manustamisel võib tisanidiini
plasmakontsentratsioon väheneda (vt lõik 5.2). Vähenenud plasmakontsentratsioon võib Sirdalud’i
toimet vähendada.

Vastunäidustatud Sirdalud’i kasutamine koos fluvoksamiiniga või tsiprofloksatsiiniga (mõlemad CYP450 1A2
inhibiitorid) on vastunäidustaud. Kasutamisel koos fluvoksamiiniga või tsiprofloksatsiiniga on
täheldatud tisanidiini AUC vastavalt 33 kordset või 10 kordset tõusu (vt lõik 4.3). Võib esineda
kliiniliselt oluline ja kestev hüpotensioon, millega võivad kaasneda unisus, pearinglus ja
psühhomotoorsete võimete vähenemine (vt lõik 4.4).

Ebasoovitavad koostoimed
Sirdalud’i kasutamine koos teiste CYP1A2 inhibiitoritega, nagu näiteks mõned antiarütmikumid
(amiodaroon, meksiletiin, propafenoon), tsimetidiin, mõned fluorokinoloonid (enoksatsiin,
pefloksatsiin, tsiprofloksatsiin, norfloksatsiin), rofekoksiib, oraalsed kontratseptiivid ja tiklopidiin ei
ole soovitatav (vt lõik 4.4).
Sirdalud’i kasutamine koos QT intervalli pikendavate ravimitega (nt tsisapriid, amitrüptilliin,
asitromütsiin jm) ei ole soovitatav.

Arvestatavad koostoimed

Antihüpertensiivsed ravimid
Sirdalud’i samaaegne manustamine koos antihüpertensiivsete ravimite, sh diureetikumidega, võib
mõnikord põhjustada hüpotensiooni (vt lõik 4.4) ja bradükardiat. Mõnedel patsientidel on koos
antihüpertensiivsete ravimitega manustatud Sirdalud’i järsu ärajätmise järgselt täheldatud
tagasilöögifenomenina hüpertensiooni ja tahhükardiat. Äärmuslikel juhtudel võib
tagasilöögifenomenina tekkinud hüpertensioon põhjustada tserebrovaskulaarseid tüsistusi (vt lõik 4.4
ja 4.8).

Rifampitsiin
Sirdalud’i samaaegne manustamine rifampitsiiniga viib tisanidiini kontsentratsiooni 50%
vähenemisele. Seetõttu võib rifampitsiiniga ravi ajal Sirdalud’i toime kliiniliselt oluliselt väheneda.
Pikaajalist koosmanustamist peaks vältima. Kui koosmanustamine on siiski vajalik, tuleks annuseid
hoolikalt korrigeerida (tõsta).

Suitsetamine
Sirdalud’i manustamine meessoost suitsetajatel (>10 sigareti päevas) viib tisanidiini süsteemse toime
30% vähenemisele. Meessoost suitsetajate ravil Sirdalud’iga võib osutuda vajalikuks üle keskmise
suurte annuste kasutamine.

Alkohol
Ravi ajal Sirdaludiga peaks alkoholi tarbist vähendama või vältima, kuna alkohol võib suurendada
kõrvaltoimete tekkimise ohtu (nt sedatsioon ja hüpotensioon). Sirdalud võib suurendada alkoholi
kesknärvisüsteemi pärssivat mõju.

Eeldatavad koostoimed

Rahustid, hüpnootikumid (nt bensodiasepiin või baklofeen) ja antihistamiinikumid võivad samuti
tugevdada tisanidiini sedatiivset toimet.
Sirdalud’i kasutamist peaks vältima koos alfa-2 adrenergiliste agonistidega (nt klonidiin) nende
võimaliku lisanduva hüpotensiivse toime tõttu.

Rasedus ja imetamine

Rasedus
Toksilistes annustes on loomkatsed näidanud suurenenud pre- ja perinataalset suremust.
Kuna tisanidiini kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid, ei tohi ravimit kasutada
raseduse ajal kui oodatav kasu ei ole selgelt suurem võimalikest riskidest.

Imetamine
Rottidel eritub väike kogus tisanidiini rinnapiimaga. Kuna andmed inimese kohta puuduvad ei tohi
Sirdaludi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus
Annustes 10 mg/kg/24h isasrottidel ja 3 mg/kg/24h emasrottidel ei ilmnenud kahjulikku toimet
fertiilsusele. Fertiilsus vähenes annustes 30 mg/kg/24h isasrottidel ja 10 mg/kg/24h emasrottidel.
Nendes annustes ilmnes toime paaritumuslikule käitumisele ja ilmnesid kliinilised nähud nagu
väljendunud sedatsioon, kaalulangus ja ataksia.

Kui haigel esineb ravi ajal unisus ja pearinglus või ükskõik milline sümptom, mis viitab
hüpotensioonile, tuleb vältida mootorsõiduki juhtimist ja tehniliste aparaatide käsitsemist.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed (tabel 1) on loetletud
organsüsteemide kaupa. Kõrvaltoimed igas organsüsteemis on järjestatud esinemissageduse järgi,
esitades kõigepealt kõige sagedasemad. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud
tõsiduse vähenemise järjekorras. Iga kõrvaltoime kohta on esinemissagedus toodud järgmise süsteemi
kohaselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10000,
<1/100); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1
Psühhiaatrilised häired

Sage
Unetus, unehäired
Teadmata
Hallutsinatsioonid, segasusseisund
Närvisüsteemi häired

Väga sage
Unisus, pearinglus
Teadmata
Vertiigo
Silma kahjustused

Teadmata
Nägemise hägustumine
Südame häired

Aeg-ajalt
Bradükardia
Vaskulaarsed häired

Sage
Hüpotensioon
Teadmata
Sünkoop
Seedetrakti häired

Väga sage
Seedetrakti häired, suukuivus
Sage
Iiveldus
Maksa ja sapiteede häired

Teadmata
Hepatiit, maksapuudulikkus
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage
Lihasnõrkus
Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väga sage
Väsimus
Teadmata
Asteenia, ärajätusündroom
Uuringud

Sage
Vererõhu langus, transaminaaside aktiivsuse
suurenemine

Valulike lihasspasmide raviks kasutatava väikese annusega kaasnevad kõrvaltoimed on tavaliselt
kerged ja lühiajalised. Nendeks on unisus, väsimus, pearinglus, suukuivus, vererõhu langus, iiveldus
jm seedetrakti haired ning seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine.

Neuroloogilistest häiretest põhjustatud spastilisuse sümptomaatiliseks raviks kasutatava suurema
annusega kaasnevad kõrvaltoimed on sagedasemad ja tugevamini väljendunud, kuid vajadus ravi
katkestamiseks tekib harva. Lisaks võivad esineda hüpotensioon, bradükardia, lihasnõrkus, insomnia,
unehäired, hallutsinatsioonid, hepatiit.

Ärajätusündroom
Sirdalud’i järsu ärajätmise järgselt on täheldatud tagasilöögifenomenina hüpertensiooni ja
tahhükardiat. Äärmuslikel juhtudel võib tagasilöögifenomenina tekkinud hüpertensioon põhjustada
tserebrovaskulaarseid tüsistusi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Siiani piirduvad kogemused ühe täiskasvanu juhuga, kes võttis sisse 400 mg Sirdalud'i. Paranemine oli
komplikatsioonideta; patsiendile manustati mannitooli ja furosemiidi.
Sümptomid:
Üleannustamisel esinevad sümptomid on iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, QT(c) pikenemine,
pearinglus, mioos, hingamishäired, rahutus, somnolentsus ja kooma.
Ravi:
Maoloputus koos meditsiinilise söega, diureesi forsseerimine, kardiovaskulaarset ja respiratoorset
süsteemi toetavad vahendid. Spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Farmakoterepaeutiline grupp: teised tsentraalse toimega müorelaksandid; ATC-kood. M03BX02

Sirdalud on tsentraalse, peamiselt seljaajus realiseeruva toimega müorelaksant. Ta pärsib valikuliselt
lihaste liigset toonust põhjustavaid polüsünaptilisi mehhanisme, vähendades peamiselt eksitatoorsete
aminohapete vabanemist interneuronitest.
Ravim ei mõjusta neuromuskulaarset ülekannet.
Sirdalud'i talutakse hästi ja ta toimib nii ägedate valulike lihasspasmide kui spinaalse ja tserebraalse
päritoluga kroonilise spastilisuse korral. Ta vähendab resistentsust passiivsetele liigutustele,
nõrgendab spasme ja kloonust ning tõstab tahteliste liigutuste jõudlust.
Antispastiline toime (mõõdetud Ashworth skaala järgi ja pendlitestiga) ja kõrvaltoimed sõltuvad
tisanidiini plasmakontsentratsioonist.

Imendumine ja biosaadavus
Tisanidiin imendub seedetraktist kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne kontsentratsioon plasmas
saavutatakse 1 tunni jooksul peale manustamist. Absoluutne biosaadavus on 34% (CV 38%), tulenevalt
ulatuslikust esmasainevahetusest. Tisanidiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) on 12,3
ng/mL (CV 10%) pärast ühekordset ja 15,6 ng/mL (CV 13%) peale korduvat 4 mg annuse manustamist.
Samaaegne toidu manustamine tisanidiini (4 mg tablettidena või 12 mg kapslitena manustades)
farmakokineetikale olulist mõju ei avalda. Kuigi Cmax on ligikaudu kolmandiku võrra kõrgem peale
sööki manustades ei peeta seda kliiniliselt oluliseks ja imendumist (AUC) märkimisväärselt ei mõjuta.

Jaotumine
Keskmine püsiseisundi jaotusruumala (Vss) i.v. manustamisel on 2,6 L/kg (CV 21%). Plasma proteiini
siduvus on 30%.

Biotransformatsioon/Metabolism
Ravim on näidanud kiiret ja laialdast (ligikaudu 95%) metaboliseerumist maksas. In vitro
metaboliseerub tisanidiin peamiselt tsütokroom P450 1A2 vahendusel. Metaboliidid ei ole aktiivsed.

Eliminatsioon
Tiasanidiin elimineerub süstemaatilisest tsirkulatsioonist lõpp punkti poolväärtusega 2-4 tundi.
Nii ravim kui ka metaboliidid eritatakse peamiselt neerude kaudu (umbes 70% doosist), 4,5% uriini
taastekkest.

Lineaarsus
Annustamisvahemikus 1...20 mg on tisanidiini farmakokineetika lineaarne.

Patsientide erigrupid
Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiini kliirents < 25 mL/min) oli maksimaalne keskmine plasma
taseme tõus kaks korda keskmisest kõrgem ja lõplik poolväärtusaeg oli pikenenud ligikaudu 14 tunnini
andes lõpptulemusena palju kõrgema (ligikaudu 6 kordse) AUC väärtuse (vt lõik 4.4).
Maksapuudulikkusega patsientide populatsioonis ei ole vastavaid uuringuid läbi viidud. Tisanidiin
metaboliseerub peamiselt maksas CYP1A2 ensüümi poolt ja maksapuudulikkus võib tugevdada
süsteemset toimet. Ägeda maksapuudulikkusega patsientidele on tisanidiin vastunäidustatud (vt lõik
4.3).
Eakate patsientide kohta ei ole piisavalt farmakokineetilisi andmeid.
Sooline kuuluvus ei oma tisanidiini farmakokineetikale märkimisväärset mõju.
Etnilise kuuluvuse ja rassi mõju tisanidiini farmakokineetikale ei ole uuritud.

Kliinilised uuringud
Uusi kliinilis andmeid Sirdaludi näidustuste kohta ei ole.

Akuutne toksilisus. Tisanidiini akuutne toksilisus on vähene. Ilmnenud üleannustamise sümptomid on
seotud ravimi farmakoloogilise toimega.
Toksilisus korduval manustamisel. Tisanidiini toksilisus on seotud tema farmakoloogilise toimega.
Subkroonilise ja kroonilise toksilisuse uuringutes manustati ravimit rottidele annustes 1,7, 8 ja
40 mg/kg päevas; α2-agonistlik toime ilmnes peamiselt kõrgeimates annustes ja põhjustas
kesknärvisüsteemi stimulatsiooni, nagu motoorne rahutus, agressiivsus, värinad ja krambid.
Tsentraalseid lihaseid lõõgastavaid sümptome, nagu sedatsioon ja ataksia, täheldati sagedamini
väiksemate suukaudsete annustega kroonilise ja subkroonilise toksilisuse uuringutes koertel. Neid
ravimi müotonolüütilise aktiivsusega seotud toimeid täheldati 13 nädalat kestnud uuringus koertel, kus
kasutati annuseid 0,3, 1 ja 3 mg/kg päevas ning 52 nädalat kestnud uuringus koertel annusega 0,15,
0,45 ja 1,5 mg/kg päevas.
Kroonilise toksilisuse uuringutes koertel täheldati QT intervalli pikenemist ja bradükardiat annusega
1,0 mg/kg päevas ja rohkem.
Maksa transaminaaside sisalduse mõningast suurenemist esines mitmes toksilisuse uuringus suuremate
annuste kasutamisel. See leid ei olnud seostatav maksa histopatoloogiliste muutustega.
Mutageensus. Arvukates nii in vitro kui ka in vivo uuringutes ei ole tisanidiinil täheldatud
mutageenseid omadusi.
Kartsinogeensus. Kahes pika kestvusega uuringus hiirtel (78 nädalat) ja rottidel (104 nädalat) annuses
kuni 9 mg/kg päevas rottidel ja 16 mg/kg päevas hiirtel kartsinogeenseid omadusi ei täheldatud. Selle
maksimaalselt talutava annuse kasutamisel ei täheldatud ravimiga seostatavat neoplastilist või pre-
neoplastilist patoloogiat.
Reproduktiivne toksilisus. Annuste 3 mg/kg päevas rottidel ja 30 mg/kg päevas küülikutel kasutamisel
ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Emastel rottidel täheldati gestatsiooniaja pikenemist 10 ja
30 mg/kg päevas annustamisel. Suurenes prenataalne ja postnataalne loote suremus ning esines
arengupeetust. Ilmnesid väljendunud lihaslõõgastuse ja sedatsiooni tunnused.

Veevaba kolloidne ränidioksiid, stearhape, mikrokristalliline tselluloos, veevaba laktoos.

Ei ole kohaldatav.

5 aastat.

Säilitada temperatuuril kuni 25°C.

2 mg või 4 mg tabletid PVC/PE/PVDC alumiiniumblistris. 30 tabletti pakendis.

Erihoiatused ravimi käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.