ARCOXIA

Osteoartroosi, reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi ning ägeda podagrahooga seotud valu ja
põletikunähtude sümptomaatiline ravi.

Kirurgilise hambaraviga seotud mõõduka valu lühiajaline ravi.

Selektiivse COX-2 inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki
riskifaktoreid (vt lõigud 4.3, 4.4).

Kuna etorikoksiibist tingitud kardiovaskulaarsed riskid võivad olla suuremad kõrgema annuse pikema ravi puhul, tuleb kasutada väikseimat toimivat päevaannust võimalikult lühikest aega.
1/18
Patsiendi sümptomaatilise ravi vajadust ning ravivastust tuleb regulaarselt hinnata, eriti
osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Osteoartroos
Soovitatav annus on 30 mg üks kord ööpäevas. Mõnedel patsientidel, kes ei ole saavutanud
haigusnähtude piisavat vähenemist, võib tugevama toime tagada annuse suurendamine 60 mg-ni üks
kord päevas. Kui ravitoime ei suurene, tuleb kaaluda muid ravivõimalusi.

Reumatoidartriit
Soovitatav annus on 90 mg üks kord ööpäevas.

Anküloseeriv spondüliit
Soovitatav annus on 90 mg üks kord ööpäevas.
Ägeda valuga seisundite korral tuleb etorikoksiibi kasutada ainult ägeda valu perioodil.

Äge podagrahoog
Soovitatav annus on 120 mg üks kord ööpäevas. Ägeda podagrahoo ravi kliinilistes uuringutes
manustati etorikoksiibi 8 päeva.

Hambakirurgia operatsioonijärgne valu
Soovitatav annus on 90 mg üks kord ööpäevas, piirdudes maksimaalselt kuni 3 päevaga. Mõnedele
patsientidele võib olla vajalik täiendav operatsioonijärgne valutustamine.

Soovitatust suuremate annuste kasutamisel ei ole ühegi näidustuse puhul demonstreeritud toime
tugevnemist või ei ole seda uuritud. Seetõttu:

• Osteoartroosi raviks kasutatav annus ei tohi olla suurem kui 60 mg ööpäevas.
• Reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi raviks kasutatav annus ei tohi olla suurem kui
90 mg ööpäevas.
• Ägeda podagrahoo raviks kasutatav annus ei tohi olla suurem kui 120 mg ööpäevas,
maksimaalne ravi kestus 8 ööpäeva.
• Annus hambakirurgia operatsioonijärgse ägeda valu korral ei tohi olla rohkem kui 90 mg
ööpäevas, piirdudes maksimaalselt kuni 3 päevaga.

Patsientide erirühmad
Eakad
Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta. Nagu ka teiste ravimitega, tuleb eakate patsientide puhul
olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Maksapuudulikkus
Vaatamata näidustusele, ei tohi kergekujulise maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh skoor
5...6) ületada annust 60 mg üks kord ööpäevas. Keskmise raskusega maksapuudulikkuse korral
(Child-Pugh skoor 7…9) ei tohi, vaatamata näidustusele, ületada maksimaalset annust 30 mg üks kord
ööpäevas.

Mõõduka maksapuudulikkusega patsientide kliiniline ravikogemus on vähene, mistõttu peab olema
ettevaatlik. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide (Child-Pugh skoor > 10) kohta kliinilised
andmed puuduvad, seetõttu on ravimi kasutamine nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3,
4.4 ja 5.2).

Neerupuudulikkus
Patsientidel kreatiniinikliirensiga > 30 ml/min ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2).
Etorikoksiibi kasutamine on vastunäidustatud patsientidel kreatiniinikliirensiga < 30 ml/min (vt lõigud

ja 4.4).
2/18

Lapsed
Etorikoksiib on vastunäidustatud lastel ja alla 16-aastastel noorukitel (vt lõik 4.3).

Manustamisviis
Arcoxiat manustatakse suu kaudu ja seda võib võtta koos toiduga või ilma. Ravimpreparaadi toime
võib saabuda kiiremini, kui Arcoxiat manustatakse ilma toiduta. Kiire sümptomaatilise toime
vajadusel tuleb sellega arvestada.

4.3

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Peptilise haavandi või seedetrakti verejooksu esinemine.

Patsiendid, kellel on atsetüülsalitsüülhappe või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sh
COX-2 (tsüklooksügenaas-2) inhibiitorite manustamise järgselt tekkinud bronhospasm, äge nohu,
ninapolüübid, angioneurootiline turse, nõgestõbi või allergilist tüüpi reaktsioonid.

Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Rasked maksafunktsiooni häired (seerumi albumiin < 25 g/l või Child-Pugh skoor ≥ 10).

Kreatiniinikliirens < 30 ml/min.

Lapsed ja alla 16-aastased noorukid.

Põletikuline soolehaigus.

Südame paispuudulikkus (NYHA II-IV).

Hüpertensiooniga patsiendid, kelle vererõhk on püsivalt üle 140/90 mmHg ja ei ole raviga hästi
kontrollitud.

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

Toime seedetraktile
Etorikoksiibiga ravitud patsientidel on tekkinud seedetrakti ülaosa komplikatsioonid (perforatsioonid,
haavandid või verejooksud), millest mõned on lõppenud surmaga.

Ettevaatusega tuleb ravida patsiente, kellel on suurim oht MSPVAdest tingitud seedetrakti
komplikatsiooni tekkeks: eakad inimesed, samaaegselt mõnda teist MSPVAd või
atsetüülsalitsüülhapet kasutavad patsiendid või patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti haigus, nt
haavand või seedetrakti verejooks.

Seedetrakti kõrvaltoimete (seedetrakti haavandi või teiste seedetrakti tüsistuste) tekke risk suureneb
veelgi etorikoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (isegi väikeste annuste puhul).
Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud olulist erinevust seedetrakti ohutuse osas
selektiivsete COX-2 inhibiitorite + atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamise ja MSPVAde +
atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamise vahel (vt lõik 5.1).

3/18
Kardiovaskulaarsed toimed
Kliinilised uuringud viitavad, et COX-2 selektiivsete inhibiitorite ravimrühm võib olla seotud
trombootiliste kõrvaltoimete (eriti müokardiinfarkti ja insuldi) riskiga võrreldes platseebo ja mõnede
MSPVAdega. Kuna etorikoksiibist tingitud kardiovaskulaarsed riskid võivad olla suuremad kõrgema
annuse ja pikema ravi puhul, tuleb kasutada väikseimat toimivat päevaannust võimalikult lühikest
aega. Patsiendi sümptomaatilise ravi vajadust ning ravivastust tuleb regulaarselt hinnata, eriti
osteoartroosiga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Etorikoksiibravi määramist tuleb hoolikalt kaaluda neil patsientidel, kel esinevad kardiovaskulaarsete
sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) (vt lõik
5.1).

COX-2 selektiivsed inhibiitorid ei asenda kardiovaskulaarse trombemboolilise haiguse profülaktika
eesmärgil kasutatavat atsetüülsalitsüülhapet, kuna neil puudub toime trombotsüütidele. Seetõttu ei tohi
antitrombootilist ravi katkestada (vt lõigud 4.5 ja 5.1.).

Toime neerudele
Renaalsetel prostaglandiinidel võib olla neeruperfusiooni säilitamisel kompensatoorne roll. Seetõttu
võib etorikoksiibi manustamine neeruperfusiooni häirete korral põhjustada prostaglandiinide
moodustumise vähenemist ning sekundaarselt halvendada neerude verevarustust ja funktsiooni.
Viimase tekkerisk on suurem eelneva väljendunud neerufunktsiooni häire, dekompenseeritud
südamepuudulikkuse või maksatsirroosiga patsientidel. Neil patsientidel tuleb ravi ajal jälgida
neerufunktsiooni näitajaid.

Vedelikupeetus, tursed ja hüpertensioon
Nagu teistegi prostaglandiinide sünteesi inhibeerivate ravimite puhul, on etorikoksiibi kasutavatel
patsientidel täheldatud vedelikupeetust, turseid ja hüpertensiooni. Kõiki mittesteroidseid
põletikuvastaseid aineid, kaasa arvatud etorikoksiibi, võib seostada südamepaispuudulikkuse tekkega.
Informatsiooni etorikoksiibi annusega seotud toime kohta vt lõigust 5.1. Tähelepanelik peab olema
nende patsientide ravimisel, kellel on anamneesis südamepuudulikkus, vasaku vatsakese
düsfunktsioon või hüpertensioon ning samuti olemasolevate, muul põhjusel tekkinud tursetega
patsientide puhul. Kui patsientidel sümptomid süvenevad, tuleb rakendada vajalikke abinõusid,
sealhulgas kaaluda etorikoksiibravi lõpetamist.

Etorikoksiibi, eriti suurtes annustes, seostatakse sagedamini esineva ja raskema hüpertensiooniga kui
mõnesid teisi MSPVAsid ja selektiivseid COX-2 inhibiitoreid. Seetõttu tuleb enne ravi etorikoksiibiga
kontrollida hüpertensiooni (vt lõik 4.3) ja etorikoksiibi ravi ajal pöörata erilist tähelepanu vererõhu
jälgimisele. Vererõhku tuleb jälgida kahe nädala jooksul peale ravi algust ja edaspidi perioodiliselt.
Kui vererõhk tõuseb olulisel määral, tuleb kaaluda teist ravi.

Toime maksale
Kliinilistes uuringutes täheldati alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja/või aspartaataminotransferaasi
(ASAT) aktiivsuse suurenemist (ligikaudu kolm või enam korda normväärtuse ülempiirist) ligikaudu
1%-l patsientidest, keda raviti kuni ühe aasta jooksul etorikoksiibiga 30, 60 ja 90 mg päevas.

Maksafunktsiooni näitajaid tuleb pidevalt kontrollida patsientidel, kellel esinevad maksakahjustusele
viitavad haigusnähud ja sümptomid või kellel on leitud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides.
Maksapuudulikkuse sümptomite või püsivalt normist kõrgemate maksafunktsiooni näitajate (vähemalt
kolm korda kõrgemad normväärtuse ülempiirist) puhul tuleb ravi etorikoksiibiga katkestada.

Üldine
Kui patsientidel ravi ajal mõne ülal nimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, siis tuleb
kasutusele võtta sobivad meetmed ning kaaluda etorikoksiibi ravi lõpetamist. Etorikoksiibi kasutamine
eakatel ning neeru-, maksa- või südamefunktsiooni häiretega patsientidel vajab meditsiinilist
järelevalvet.
4/18

Dehüdratsiooniga haigetel peab ravi alustamisel etorikoksiibiga olema ettevaatlik. Enne ravi
alustamist soovitatakse haiged rehüdreerida.

Turuletulekujärgsel jälgimisel on MSPVAde ja mõnede COX-2 selektiivsete inhibiitorite
kasutamisega seoses kirjeldatud väga harva raskekujulisi nahareaktsioone, milledest mõned lõppesid
surmaga, sealhulgas eksfoliatiivset dermatiiti, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist
epidermaalnekrolüüsi (vt lõik 4.8). Patsientidel on nende reaktsioonide tekkerisk kõige suurem
ravikuuri alguses. Enamusel juhtudest on reaktsioon alanud ravi esimesel kuul. Etorikoksiibi
kasutavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone (nagu nt anafülaksia ja
angioödeem) (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on varem esinenud allergiat mõne ravimi suhtes, on
mõningaid COX-2 selektiivseid inhibiitoreid seostatud suurenenud nahareaktsioonide tekkeriskiga.
Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude
ilmnemisel tuleb etorikoksiibravi katkestada.

Etorikoksiib võib varjata palavikku ja teisi põletikunähtusid.

Etorikoksiibi tuleb ettevaatusega kasutada koos varfariini või teiste suukaudsete antikoagulantidega (vt
lõik 4.5).

Nagu ka teisi COX-2/prostaglandiinide sünteesi inhibeerivaid ravimeid, ei soovitata etorikoksiibi
kasutamist rasedust planeerivatele naistele (vt lõigud 4.6, 5.1 ja 5.3).

Arcoxia tabletid sisaldavad laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel esineb
harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Farmakodünaamilised
Suukaudsed antikoagulandid: pikaajalisel stabiliseerunud varfariinravil olnud patsientidele 120 mg
etorikoksiibi manustamisel pikenes protrombiiniaja INR (International Normalized Ratio) ligikaudu
13%. Seetõttu tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel etorikoksiibiga ravi alustamisel
või selle annuse muutmisel (eriti esimestel ravipäevadel) sageli määrata ja jälgida protrombiiniaja
INRi (vt lõik 4.4).

Diureetikumid, AKE inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid (AIIA): MSPVAd võivad vähendada
diureetikumide ja teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet. Mõnel neerufunktsiooni langusega
patsiendil (nt dehüdratsiooniga patsiendid või neerufunktsiooni häiretega eakad patsiendid) võib AKE
inhibiitori või AIIA ja tsüklooksügenaasi pärssivate ravimite koosmanustamise tagajärjel
neerufunktsioon veelgi halveneda (sh on võimalik ägeda neerupuudulikkuse tekkimine), mis on
tavaliselt pöörduv. Etorikoksiibi kasutamisel koos AKE inhibiitorite või AIIAdega tuleb nende
koostoimete võimalusega arvestada. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni manustada ettevaatusega,
eriti vanuritele. Patsiendid peavad olema asjakohaselt hüdreeritud ja tuleb kaaluda neerufunktsiooni
jälgimist pärast samaaegse ravi alustamist ning edaspidi perioodiliselt.

Atsetüülsalitsüülhape: tervetel katsealustel teostatud uuringus puudus 120 mg etorikoksiibil
püsikontsentratsiooni tingimustes toime atsetüülsalitsüülhappe (81 mg üks kord ööpäevas)
tromboosivastasele toimele. Etorikoksiibi võib kasutada samaaegselt koos atsetüülsalitsüülhappe
madalate annustega, mida kasutatakse kardiovaskulaarseks profülaktikaks. Samas võib madalas
annuses atsetüülsalitsüülhappe ja etorikoksiibi koosmanustamisel seedetrakti haavandite või muude
komplikatsioonide esinemissagedus olla suurem kui ainult etorikoksiibi kasutades. Etorikoksiibi ei
soovitata kasutada koos kardiovaskulaarseks profülaktikaks tarvitatavatest annustest suuremate
atsetüülsalitsüülhappe annustega või teiste MSPVAdega samaaegselt. (Vt lõigud 5.1 ja 4.4.)

5/18
Tsüklosporiin ja takroliimus: kuigi nende ravimite koostoimet etorikoksiibiga ei ole uuritud, võib
tsüklosporiini või takroliimuse manustamine koos MSPVAdega suurendada esimeste nefrotoksilist
toimet. Etorikoksiibi kasutamisel koos kummagi nimetatud ravimiga tuleb kontrollida
neerufunktsiooni.

Farmakokineetilised koostoimed

Etorikoksiibi toime teiste ravimite farmakokineetikale

Liitium. MSPVAd vähendavad liitiumi eritumist neerude kaudu, mille tagajärjel suureneb liitiumi
plasmakontsentratsioon. Vajadusel tuleb hoolikalt jälgida vere liitiumisisaldust ja korrigeerida liitiumi
annust kombineeritud ravi ajal või MSPVA ärajätmisel.

Metotreksaat: etorikoksiibi 60, 90 või 120 mg toimet hinnati kahes uuringus, kus seda manustati üks
kord päevas seitsme päeva jooksul patsientidele, kes said reumatoidartriidi raviks üks kord nädalas
metotreksaati annustes 7,5...20 mg. Etorikoksiibi 60 ja 90 mg-l puudus toime metotreksaadi
plasmakontsentratsioonile või renaalsele kliirensile. Ühes uuringus puudus ka etorikoksiibi 120 mg-l
toime metotreksaadi plasmakontsentratsioonile või renaalsele kliirensile. Teises uuringus suurenes
etorikoksiib 120 mg kasutamisel metotreksaadi plasmakontsentratsioon keskmiselt 28%, samas
vähenes metotreksaadi renaalne kliirens 13%. Etorikoksiibi ja metotreksaadi koosmanustamisel tuleb
patsiente jälgida metotreksaadiga seotud toksilisuse suhtes.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: 60 mg etorikoksiibi manustamine 21 päeva jooksul
samaaegselt suukaudse rasestumisvastase vahendiga, mis sisaldas 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli
ja 0,5...1 mg noretindrooni, suurendas etünüülöstradiooli püsikontsentratsiooni
kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC
) 37%. Etorikoksiibi 120 mg manustamisel 21 päeva
0-24h
jooksul koos sama suukaudse rasestumisvastase tabletiga, kas koos või 12-tunnise vahega, suurendas
etünüülöstradiooli püsikontsentratsiooni kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC
) 50...60%.
0-24h
Sobiva suukaudse kontratseptiivi valimisel etorikoksiibravi ajal tuleb arvestada sellise
etünüülöstradiooli kontsentratsiooni suurenemisega. Etünüülöstradiooli kontsentratsiooni suurenemine
võib kaasa tuua suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega seotud kõrvaltoimete (nt venoosne
trombemboolia riskigrupi naistel) esinemissageduse suurenemise.

Hormoonasendusravi (HAR): 120 mg etorikoksiibi manustamisel 28 päeva jooksul koos
hormoonasendusraviga, mis koosnes konjugeeritud östrogeenidest (0,625 mg Premarin), suurendas
püsikontsentratsiooni AUC
konjugeerimata östroonil (41%), ekviliinil (76%) ja 17-β-östradioolil
0-24h
(22%). Etorikoksiibi kroonilise ravi soovitatud annuste (30 mg, 60 mg ja 90 mg) mõju ei ole uuritud.
120 mg etorikoksiibi mõjud (AUC
) nendele Premarini östrogeensetele komponentidele olid poole
0-24h
väiksemad, kui Premarini manustati üksi ja annust suurendati 0,625 mg-lt 1,25 mg-ni. Nende
suurenemiste kliiniline tähtsus on teadmata ning Premarini suuremaid annuseid ei uuritud
manustamisel koos etorikoksiibiga. Nende östrogeensete kontsentratsioonide suurenemist tuleb
arvestada, kui valitakse menopausijärgset hormoonravi kasutamiseks koos etorikoksiibiga, sest
östrogeeni mõju suurenemine võib suurendada hormoonasendusraviga seonduvate kõrvaltoimete
tekkeriski.

Prednisoon/prednisoloon: koostoimeuuringutes puudus etorikoksiibil kliiniliselt oluline toime
prednisooni/prednisolooni farmakokineetikale.

Digoksiin: 120 mg etorikoksiibi manustamine üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele 10 päeva
jooksul ei muutnud püsikontsentratsiooni tingimustes digoksiini kontsentratsioonikõvera alust pindala
(AUC
) ega eritumist neerude kaudu. Täheldati digoksiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni
0-24h
suurenemist (ligikaudu 33%). See tõus ei ole enamike patsientide puhul üldiselt oluline. Ent seda tuleb
arvesse võtta etorikoksiibi ja digoksiini samaaegselt kasutavate patsientide puhul, kellel on
kõrgenenud risk digoksiinimürgistuse tekkeks.

6/18
Etorikoksiibi toime sulfotransferaaside poolt metaboliseeritavatele ravimitele

Etorikoksiib on inimese sulfotransferaaside (eriti SULT1E1) aktiivsuse inhibiitor ning on näidatud, et
see suurendab etünüülöstradiooli kontsentratsiooni seerumis. Kuna teadmised sulfotransferaaside
toime kohta on hetkel piiratud ning nende kliinilist tähtsust paljude ravimite puhul veel uuritakse,
peaks ettevaatlik olema etorikoksiibi manustamisel koos peamiselt inimese sulfotransferaaside poolt
metaboliseeritavate ravimitega (nt suukaudne salbutamool ja minoksidiil).

Etorikoksiibi toime CYP isoensüümide poolt metaboliseeritavatele ravimitele

In vitro uuringute põhjal ei ole oodata tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 või 3A4 pärssimist etorikoksiibi toimel. Tervetel isikutel teostatud uuringus ei muutnud 120 mg
etorikoksiibi manustamine päevas maksa CYP3A4 aktiivsust, mida hinnati erütromütsiini
hingamistesti põhjal.

Teiste ravimite toime etorikoksiibi farmakokineetikale

Etorikoksiibi metabolism sõltub CYP ensüümidest. CYP3A4 soodustab etorikoksiibi metabolismi in
vivo. In vitro uuringud näitavad, et CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ja CYP2C19 võivad samuti
katalüüsida põhilist metaboolset teed, kuid nende kvantitatiivset rolli ei ole in vivo uuritud.

Ketokonasool: tugeval CYP3A4 inhibiitoril ketokonasoolil, mida manustati tervetele vabatahtlikele
annuses 400 mg üks kord ööpäevas 11 päeva jooksul, ei olnud kliiniliselt olulist toimet 60 mg
etorikoksiibi ühekordse annuse farmakokineetikale (AUC suurenes 43%).

Vorikonasool ja mikonasool: etorikoksiibi koosmanustamine kas suukaudse vorikonasooliga või
paikselt manustatava mikonasooli suukaudse geeliga, tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, põhjustas
etorikoksiibi mõju vähest tugevnemist, aga seda ei peeta avaldatud andmete põhjal kliiniliselt
oluliseks.

Rifampitsiin: etorikoksiibi manustamisel koos rifampitsiiniga, mis on tugev CYP ensüümide induktor,
vähenes etorikoksiibi plasmakontsentratsioon 65%. Selle koostoime tulemusel võivad etorikoksiibi ja
rifampitsiini samaaegsel kasutamisel haiguse sümptomid uuesti avalduda. Kuigi need andmed võivad
tähendada etorikoksiibi annuse suurendamise vajadust, ei ole etorikoksiibi iga näidustuse puhul
uuritud soovitatust suuremate annuste manustamist koos rifampitsiiniga, mistõttu seda ei soovitata (vt
lõik 4.2).

Antatsiidid: antatsiidid ei mõjuta etorikoksiibi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Rasedus
Etorikoksiibi kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Loomkatsetes on ilmnenud
reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Oht inimese raseduse puhul ei ole teada. Nagu teisedki
prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad ravimid, võib etorikoksiib põhjustada emaka inertsust ja
arterioosjuha enneaegset sulgumist raseduse viimasel trimestril. Etorikoksiib on kogu raseduse vältel
vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui naine ravi ajal rasestub, tuleb ravi etorikoksiibiga lõpetada.

Imetamine
Ravimi rinnapiima eritumise kohta inimesel andmed puuduvad. Imetavatel rottidel eritub etorikoksiib
piima. Etorikoksiibi kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Fertiilsus
Etorikoksiibi, nagu ka teisi COX-2 inhibeerivaid ravimeid, ei soovitata rasedust planeerivatel naistel
kasutada.
7/18

Patsiendid, kellel esineb etorikoksiibi kasutamise ajal pearinglust, peapööritust või uimasust, ei tohi
autot juhtida ega masinatega töötada.

Ohutusandmete kokkuvõte
Kliinilistes uuringutes on hinnatud etorikoksiibi ohutust 7152 inimesel, sealhulgas ligikaudu 4614-l
osteoartroosi, reumatoidartriidi, kroonilise alaseljavalu või anküloseeriva spondüliidiga patsiendil
(ligikaudu 600 osteoartroosi või reumatoidartriidiga patsienti sai ravi ühe aasta jooksul või kauem).

Kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete profiil sarnane osteoartroosi või reumatoidartriidiga
patsientidel, keda raviti etorikoksiibiga ühe aasta jooksul või kauem.

Ägedate podagrahoogude kliinilises uuringus said patsiendid 120 mg etorikoksiibi üks kord päevas
kaheksa päeva jooksul. Selles uuringus täheldatud kõrvaltoimed olid üldiselt sarnased nendega, mida
kirjeldati kombineeritud osteoartroosi, reumatoidartriidi ja kroonilise alaseljavalu uuringutes.

Kolmest aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringust saadud kombineeritud andmete
kardiovaskulaarse ohutuse hindamise programmis said 17 412 osteoartroosi või reumatoidartriidiga
patsienti ravi etorikoksiibiga (60 mg või 90 mg) keskmiselt 18 kuu vältel. Sellest programmist saadud
ohutusandmed on toodud lõigus 5.1.

Hambakirurgia operatsioonijärgse ägeda valu kliinilistes uuringutes 614-l etorikoksiibiga (90 mg või
120 mg) ravitud patsiendil oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane ühendatud andmetega
osteoartroosi, reumatoidartriidi ja kroonilise alaseljavalu uuringutest teatatuga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Kliinilistes uuringutes kirjeldati järgmisi kõrvaltoimeid suurema esinemissagedusega kui platseebo
puhul osteoartroosi, reumatoidartriidi, kroonilise alaseljavalu või anküloseeriva spondüliidiga
patsientidel, kes said etorikoksiibi annuses 30 mg, 60 mg või 90 mg kuni soovitatava annuseni kuni
12 nädala jooksul, MEDAL programmi uuringutes kuni 3½ aasta jooksul, ägeda valu lühiajalistes
uuringutes kuni 7 päeva jooksul või on nendest kõrvaltoimetest teatatud turuletulekujärgselt (vt
Tabel 1):

Tabel 1
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime
Esinemissageduse
kategooria*
Infektsioonid ja
alveolaarne luupõletik
sage
infestatsioonid
gastroenteriit, ülemiste hingamisteede infektsioon,
aeg-ajalt
kuseteede infektsioon
Vere ja lümfisüsteemi aneemia (peamiselt seotud gastrointestinaalse
aeg-ajalt
häired
veritsusega), leukopeenia, trombotsütopeenia
Immuunsüsteemi
ülitundlikkus‡ß
aeg-ajalt
häired
angioödeem/ anafülaktilised/anafülaktoidsed
harv
reaktsioonid, sh šokk‡
Ainevahetus- ja
ödeem/vedelikupeetus
sage
toitumishäired
söögiisu suurenemine või vähenemine, kehakaalu
aeg-ajalt
suurenemine
Psühhiaatrilised
ärevus, depressioon, vaimse teravuse vähenemine,
aeg-ajalt
häired
hallutsinatsioonid‡
segasus‡, rahutus‡
harv
8/18
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime
Esinemissageduse
kategooria*
Närvisüsteemi häired pearinglus, peavalu
sage
maitsehäire, unetus, paresteesia/hüpesteesia,
aeg-ajalt
somnolentsus
Silma kahjustused
ähmane nägemine, konjunktiviit
aeg-ajalt
Kõrva ja labürindi
tinnitus, peapööritus
aeg-ajalt
kahjustused
Südame häired
südamepekslemine, arütmia‡
sage
kodade virvendus, tahhükardia‡, südame
aeg-ajalt
paispuudulikkus, mittespetsiifilised muutused EKGs,
stenokardia‡, müokardiinfarkt§
Vaskulaarsed häired
hüpertensioon
sage
nahaõhetus, tserebrovaskulaarne haigusjuht§,
aeg-ajalt
transitoorse isheemia atakk, hüpertensiivne kriis‡,
vaskuliit‡
Respiratoorsed,
bronhospasm‡
sage
rindkere ja
köha, düspnoe, ninaverejooks
aeg-ajalt
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
kõhuvalu
väga sage
kõhukinnisus, kõhupuhitus, gastriit, kõrvetised/happe
sage
refluks, kõhulahtisus, düspepsia/ebamugavustunne
ülakõhus, iiveldus, oksendamine, ösofagiit, suuõõne
haavand
pingetunne kõhus, sooletalitluse muutused, suukuivus, aeg-ajalt
mao- ja kaksteistsõrmikuhaavand, peptilised
haavandid, sh seedetrakti perforatsioon ja verejooks,
ärritatud soole sündroom, pankreatiit‡
Maksa ja sapiteede
ALATi ja ASATi aktiivsuse suurenemine
sage
häired
hepatiit‡
harv
maksapuudulikkus‡, ikterus‡
harv†
Naha ja nahaaluskoe ekhümoos
sage
kahjustused
näoturse, sügelus, lööve, erüteem‡, urtikaaria‡
aeg-ajalt
Stevensi-Johnsoni sündroom‡, toksiline
harv†
epidermaalnekrolüüs‡, paikne ravimlööve‡
Lihas-skeleti ja
lihaskrambid/spasmid, skeletilihaste valu/jäikus
aeg-ajalt
sidekoe kahjustused
Neerude ja kuseteede proteinuuria, seerumi kreatiniinisisalduse
aeg-ajalt
häired
suurenemine, neerukahjustus/-puudulikkus‡ (vt lõik
4.4)
Üldised häired ja
asteenia/väsimus, gripitaoline haigus
sage
manustamiskoha
valu rindkeres
aeg-ajalt
reaktsioonid
Uuringud
vere uurealämmastikusisalduse suurenemine,
aeg-ajalt
kreatiinifosfokinaasi aktiivsuse suurenemine,
hüperkaleemia, kusihappesisalduse suurenemine
vere naatriumisisalduse vähenemine
harv
9/18
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime
Esinemissageduse
kategooria*
* Esinemissageduse kategooria on määratletud kliiniliste uuringute andmebaasi põhjal iga teatatud
kõrvaltoime kohta selle esinemuse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt
(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

‡ See kõrvaltoime tehti kindlaks turuletulekujärgse jälgimise käigus. Selle teadaolev esinemissagedus on
arvestatud lähtuvalt kõrgeimast esinemissagedusest kliiniliste uuringute andmetes, mis koguti
näidustuste ja heakskiidetud annuse põhjal.
† Esinemissageduse kategooria “harv” määratleti ravimi omaduste kokkuvõtte juhise (versioon 2, sept
2009) järgi hinnangulise 95% usaldusvahemiku ülemise piiri põhjal 0 juhtumi kohta, võttes arvesse
isikute arvu, keda raviti Arcoxiaga, analüüsides III faasi andmeid, mis olid kogutud annuse ja näidustuse
põhjal (n = 15 470).

ß Ülitundlikkus hõlmab kõrvaltoimeid allergia, ravimiallergia, ülitundlikkus ravimite suhtes,
ülitundlikkus, teisiti täpsustamata ülitundlikkus, ülitundlikkusreaktsioon ja mittespetsiifiline allergia.

§ Platseebo ja võrdlusravimiga kontrollitud pikaajaliste kliiniliste uuringute analüüside põhjal on
COX-2 selektiivseid inhibiitoreid seostatud suurenenud riskiga tõsiste arteriaalsete trombootiliste
kahjustuste, sh müokardiinfarkti ja ajuinsuldi tekkeks. Olemasolevate andmete põhjal ei ületa selliste
haigusjuhtude absoluutse riski suurenemine aasta kohta tõenäoliselt 1% (aeg-ajalt).



Järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid on kirjeldatud seoses MSPVAde kasutamisega ja neid ei saa välistada
etorikoksiibi puhul: nefrotoksilisus, sh interstitsiaalne nefriit ja nefrootiline sündroom.

Etorikoksiibi manustamisel kliinilistes uuringutes ühekordsetes kuni 500 mg annustes ja korduvates
kuni 150 mg päevaannustes kuni 21 päeva jooksul ei ilmnenud olulist toksilisust. Kirjeldatud on
etorikoksiibi ägedat üleannustamist, kuigi enamikel juhtudel kõrvaltoimeid ei esinenud. Kõige
sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas etorikoksiibi ohutusprofiiliga (nt seedetrakti
kõrvaltoimed, kardiorenaalsed kõrvaltoimed).

Üleannustamise korral tuleb rakendada tavalisi meetmeid: imendumata ravim tuleb seedetraktist
eemaldada, patsienti tuleb kliiniliselt jälgida ja vajadusel sümptomaatiliselt ravida.

Etorikoksiib ei ole hemodialüüsitav; ei ole teada, kas ravim on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

Farmakoterapeutiline rühm: mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, koksiibid;
ATC-kood: M01AH05

Toimemehhanism

Etorikoksiib on terapeutiliste annuste juures suukaudselt toimiv selektiivne
tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitor.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes inhibeeris Arcoxia annustes kuni 150 mg ööpäevas annusest
sõltuvalt COX-2, mõjutamata oluliselt COX-1 aktiivsust. Etorikoksiib ei pärssinud mao
prostaglandiinide sünteesi ega mõjutanud trombotsüütide funktsiooni.

10/18
Tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide sünteesi eest. On identifitseeritud kaks isovormi -COX-1 ja COX-2. COX-2 on ensüümi isovorm, mida indutseerivad põletikueelsed stiimulid ja mis
vastutab valu-, põletiku- ja palavikumediaatorite sünteesi eest. COX-2 osaleb ka ovulatsiooni,
implantatsiooni ja arterioosjuha sulgumise protsessis, neerufunktsiooni regulatsioonis ja
kesknärvisüsteemi funktsioonides (palaviku induktsioon, valu tajumine ja kognitiivne funktsioon).
Sellel võib olla roll ka haavaparanemises. COX-2 on inimesel leitud maohaavandeid ümbritsevast
koest, kuid selle tähtsus haavaparanemises ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus
Osteoartroosiga patsientidele etorikoksiibi 60 mg üks kord ööpäevas manustamisel vähenes oluliselt
valu ja paranes patsiendi hinnang haigusele. Ravimi toimet täheldati juba teisel ravipäeval ja see jäi
püsima kuni 52 nädala jooksul. Uuringutes oli etorikoksiib 30 mg üks kord ööpäevas efektiivsem
platseebost 12-nädalase raviperioodi jooksul (kasutati sarnaseid hindamisi nagu ülalnimetatud
uuringutes). Erinevate annuste uuringus tagas etorikoksiib 60 mg kõigi kolme esmase tulemusnäitaja
oluliselt suurema paranemise kui 30 mg 6-nädalase ravi jooksul. Käe osteoartroosi korral ei ole 30 mg
annuse kasutamist uuritud.

Reumatoidartriidiga patsientidele etorikoksiibi 90 mg üks kord ööpäevas manustamisel paranesid
oluliselt valu, põletik ja liikuvus. Soodsad toimed püsisid 12-nädalaste raviperioodide vältel.

Ägeda podagrahooga patsientidel leevendas etorikoksiib 120 mg üks kord ööpäevas 8-päevase
raviperioodi jooksul mõõdukat ja tugevat liigesevalu ja põletikku võrreldavalt indometatsiiniga
annuses 50 mg 3 korda ööpäevas. Valuvaigistav toime ilmnes juba 4 tundi pärast ravi alustamist.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 90 mg etorikoksiibi manustamisel üks kord ööpäevas
paranes oluliselt valu lülisambas, põletik, kangus ja funktsioon. Etorikoksiibi kliiniline kasu oli
täheldatav juba järgmisel päeval pärast ravi alustamist ja säilis kogu 52-nädalase ravikuuri jooksul.

Operatsioonijärgset hambavalu hinnanud kliinilises uuringus manustati 90 mg etorikoksiibi üks kord
ööpäevas kuni kolm päeva. Algusvõrdluses mõõduka valuga patsientide alarühmas oli 90 mg
etorikoksiibil sarnane valu äravõttev toime kui 600 mg ibuprofeenil (16,11 vs. 16,39; P = 0,722) ja
suurem kui 600 mg paratsetamooli ja 60 mg kodeiini kombinatsioonil (11,0; P < 0,001) ja platseebol
(6,84; P < 0,001) mõõdetuna valu leevenemisena kokku esimese 6 tunni jooksul (TOPAR6).
Annustamisest esimese 24 tunni jooksul päästeravimi kasutamisest teatanud patsientide protsent oli
90 mg etorikoksiibil 40,8%, 600 mg ibuprofeenil võetuna kord iga 6 tunni tagant 25,5% ja 600 mg
paratsetamooli ja 60 mg kodeiini kombinatsioonil võetuna kord iga 6 tunni tagant 46,7% võrrelduna
platseebol 76,2%. Selles uuringus oli 90 mg etorikoksiibi keskmine toime algus (tajutav valu
leevenemine) 28 minutit pärast manustamist.

Ohutus

Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programm
MEDAL programm oli kolmest randomiseeritud topeltpimedast aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud
uuringust (MEDAL uuring, EDGE II ja EDGE) saadud kombineeritud andmete prospektiivse
ülesehitusega kardiovaskulaarse (KV) ohutuse hindamise programm.

MEDAL uuring oli tulemusnäitaja põhine KV lõpptulemuste uuring, kus osalenud 17 804 OA ja 5700
RA patsienti raviti etorikoksiibiga annuses 60 mg (OA) või 90 mg (OA ja RA) või diklofenakiga
annuses 150 mg ööpäevas keskmiselt 20,3 kuu jooksul (maksimaalselt 42,3 kuud, mediaan 21,3 kuud).
Selles uuringus registreeriti ainult tõsised kõrvaltoimed ja ravi katkestamised mistahes kõrvaltoimete
tõttu.

11/18
Uuringutes EDGE ja EDGE II võrreldi etorikoksiibi ja diklofenaki talutavust seedetrakti poolt. EDGE
uuringus osales 7111 OA patsienti, keda raviti etorikoksiibiga annuses 90 mg ööpäevas (1,5 korda
suurem OA korral soovitatavast annusest) või 150 mg diklofenakiga ööpäevas keskmiselt 9,1 kuu
jooksul (maksimaalselt 16,6 kuud, mediaan 11,4 kuud). EDGE II uuringus osales 4086 RA patsienti,
keda raviti etorikoksiibiga annuses 90 mg ööpäevas või 150 mg diklofenakiga keskmiselt 19,2 kuu
jooksul (maksimaalselt 33,1 kuud, mediaan 24 kuud).

Kombineeritud MEDAL programmis said 34 701 OA või RA patsienti ravi keskmiselt 17,9 kuu
jooksul (maksimaalselt 42,3 kuud, mediaan 16,3 kuud), ligikaudu 12 800 patsienti said ravi kauem kui
24 kuud. Programmi kaasatud patsientidel esines ravieelselt mitmesuguseid kardiovaskulaarseid ja
seedetrakti riskitegureid. Ei kaasatud patsiente, kes olid uuringule eelneva 6 kuu jooksul põdenud
müokardiinfarkti või kellele oli tehtud koronaararteri šunteerimine või perkutaanne
koronaarangioplastika. Uuringutes oli lubatud gastroprotektiivsete ainete ja väikeses annuses aspiriini
kasutamine.

Üldine ohutus
Kardiovaskulaarsete trombootiliste tüsistuste esinemissageduse osas puudus oluline erinevus
etorikoksiibi ja diklofenaki vahel. Kardiorenaalseid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini etorikoksiibi
kui diklofenaki puhul ning see toime oli sõltuv annusest (vt spetsiifilised tulemused allpool).
Seedetrakti ja maksa kõrvaltoimeid täheldati oluliselt sagedamini diklofenaki kui etorikoksiibi puhul.
Uuringutes EDGE ja EDGE II täheldatud kõrvaltoimete ning MEDAL uuringus täheldatud tõsiste ja
ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem etorikoksiibi kui diklofenaki
puhul.

Kardiovaskulaarse ohutuse tulemused
Kinnitatud trombootiliste kardiovaskulaarsete tõsiste tüsistuste (sh kardiaalsed, tserebrovaskulaarsed
ja perifeersed vaskulaarsed tüsistused) esinemissagedus oli võrreldav etorikoksiibi ja diklofenaki
puhul ning andmete kokkuvõte on esitatud allpool toodud tabelis. Puudusid trombootiliste tüsistuste
esinemissageduse statistiliselt olulised erinevused etorikoksiibi ja diklofenaki vahel kõigis analüüsitud
alarühmades, sh erineva ravieelse kardiovaskulaarse riskiga patsientidel. Eraldi hinnatuna oli
kinnitatud trombootiliste kardiovaskulaarsete tõsiste tüsistuste suhteline risk sarnane etorikoksiibi
60 mg või 90 mg ja 150 mg diklofenaki puhul.

12/18
Tabel 2. Kinnitatud trombootiliste KV tüsistuste esinemissagedused (kombineeritud
MEDAL programm)

Etorikoksiib
Diklofenak
Ravide vaheline
(N = 16 819)
(N = 16 483)
võrdlus
25 836 patsiendiaastat 24 766 patsiendiaastat

Esinemissagedus†
Esinemissagedus†
Suhteline risk
(95% CI)
(95% CI)
(95% CI)
Kinnitatud trombootilised kardiovaskulaarsed tõsised kõrvaltoimed
Per-protocol
1,24 (1,11; 1,38)
1,30 (1,17; 1,45)
0,95 (0,81; 1,11)
Intent-to-treat
1,25 (1,14; 1,36)
1,19 (1,08; 1,30)
1,05 (0,93; 1,19)
Kinnitatud kardiaalsed tüsistused
Per-protocol
0,71 (0,61; 0,82)
0,78 (0,68; 0,90)
0,90 (0,74; 1,10)
Intent-to-treat
0,69 (0,61; 0,78)
0,70 (0,62; 0,79)
0,99 (0,84; 1,17)
Kinnitatud tserebrovaskulaarsed tüsistused
Per-protocol
0,34 (0,28; 0,42)
0,32 (0,25; 0,40)
1,08 (0,80; 1,46)
Intent-to-treat
0,33 (0,28; 0,39)
0,29 (0,24; 0,35)
1,12 (0,87; 1,44)
Kinnitatud perifeersed vaskulaarsed tüsistused
Per-protocol
0,20 (0,15; 0,27)
0,22 (0,17; 0,29)
0,92 (0,63; 1,35)
Intent-to-treat
0,24 (0,20; 0,30)
0,23 (0,18; 0,28)
1,08 (0,81; 1,44)
† Tüsistused 100 patsiendiaasta kohta; CI = usaldusintervall
N = Per-protocol populatsiooni kaasatud patsientide koguarv

Per-protocol: kõik tüsistused uuritava ravi ajal või 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist
(välja arvatud patsiendid, kes võtsid < 75% uuringuravimist või võtsid mitte-uuritavaid
MSPVAsid rohkem kui 10% ajast).
Intent-to-treat: kõik kinnitatud tüsistused kuni uuringu lõpuni (hõlmas patsiente, kellele
võidi teha mitte-uuritavaid protseduure pärast uuringuravimi ärajätmist). Randomiseeritud
patsientide arv kokku, n = 17 412 (etoriksiib) ja 17 289 (diklofenak).

KV suremus ning üldine suremus olid sarnased etorikoksiibi ja diklofenaki ravigruppides.

Kardiorenaalsed tüsistused
Ligikaudu 50% MEDAL uuringusse kaasatud patsientidest olid uuringueelse hüpertensiooni
anamneesiga. Uuringus oli hüpertensiooniga seotud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus
statistiliselt oluliselt suurem etorikoksiibi kui diklofenaki puhul. Kongestiivse südamepuudulikkuse
esinemissagedus (katkestamised ja tõsised kõrvaltoimed) oli sarnane 60 mg etorikoksiibi ja 150 mg
diklofenaki puhul, kuid suurem 90 mg etorikoksiibi kui 150 mg diklofenaki puhul (statistiliselt oluline
90 mg etorikoksiibi vs. 150 mg diklofenaki puhul MEDAL OA kohordis). Kinnitatud kongestiivse
südamepuudulikkuse esinemissagedus (kõrvaltoimed, mis olid tõsised ja vajasid haiglaravi või
erakorralise meditsiini osakonda pöördumist) oli mitteoluliselt suurem etorikoksiibi kui 150 mg
diklofenaki puhul ning see toime oli annusest sõltuv. Tursetega seotud kõrvaltoimete tõttu ravi
katkestamise esinemissagedus oli suurem etorikoksiibi kui 150 mg diklofenaki puhul ning see toime
oli sõltuv annusest (statistiliselt oluline 90 mg etorikoksiibi, kuid mitte 60 mg etorikoksiibi puhul).

EDGE ja EDGE II uuringutes täheldatud kardiorenaalsed tulemused langesid kokku MEDAL uuringus
kirjeldatuga.

Üksikutes MEDAL programmi uuringutes oli etorikoksiibi (60 mg või 90 mg) puhul ravi katkestamise
absoluutne esinemissagedus igas ravirühmas kuni 2,6% hüpertensiooni, kuni 1,9% tursete ja kuni
1,1% kongestiivse südamepuudulikkuse tõttu; ravi katkestamise esinemissagedus oli suurem 90 mg
etorikoksiibi kui 60 mg etorikoksiibi puhul.

13/18
MEDAL programmi seedetrakti taluvuse tulemused
MEDAL programmi kõigis kolmes uuringus täheldati mistahes kliiniliste seedetrakti kõrvaltoimete
tõttu (nt düspepsia, kõhuvalu, haavand) ravi katkestamise oluliselt väiksemat esinemissagedust
etorikoksiibi kui diklofenaki puhul. Kliiniliste seedetrakti kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamiste
sagedus 100 patsiendiaasta kohta kogu uuringuperioodi jooksul oli järgmine: 3,23 etorikoksiibi ja 4,96
diklofenaki puhul MEDAL uuringus; 9,12 etorikoksiibi ja 12,28 diklofenaki puhul EDGE uuringus
ning 3,71 etorikoksiibi ja 4,81 diklofenaki puhul EDGE II uuringus.

MEDAL programmi seedetrakti ohutuse tulemused
Üldisi seedetrakti ülaosa kõrvaltoimeid defineeriti kui perforatsioone, haavandeid ja verejookse.
Üldised seedetrakti ülaosa kõrvaltoimed, mis hinnati tüsistunuteks, olid perforatsioonid,
obstruktsioonid ja tüsistunud verejooks; seedetrakti ülaosa kõrvaltoimed, mis hinnati
mittetüsistunuteks, olid tüsistumata verejooksud ja tüsistumata haavandid. Üldiste seedetrakti ülaosa
kõrvaltoimete esinemissagedus oli oluliselt väiksem etorikoksiibi kui diklofenaki puhul. Tüsistunud
kõrvaltoimete esinemissageduse osas puudus oluline erinevus etorikoksiibi ja diklofenaki vahel.
Seedetrakti ülaosa verejooksude (tüsistunud ja tüsistumata juhud kombineeritult) esinemissageduse
osas puudus oluline erinevus etorikoksiibi ja diklofenaki vahel. Etorikoksiibi ohutum toime seedetrakti
ülaosale võrreldes diklofenakiga ei olnud statistiliselt oluline patsientidel, kes võtsid samaaegselt
väikeses annuses aspiriini (ligikaudu 33% patsientidest).

Kinnitatud tüsistunud ja tüsistumata seedetrakti ülaosa kliiniliste kõrvaltoimete (perforatsioonid,
haavandid ja verejooksud - PUBid) esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,67 (95% CI 0,57;
0,77) etorikoksiibi ja 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) diklofenaki puhul, suhteline risk 0,69 (95% CI 0,57;
0,83).

Hinnati kinnitatud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedust eakatel patsientidel ning
suurimat langust täheldati ≥ 75-aastastel patsientidel (1,35 [95% CI 0,94; 1,87] vs. 2,78 [95% CI 2,14;
3,56] tüsistust 100 patsiendiaasta kohta vastavalt etorikoksiibi ja diklofenaki puhul).

Kinnitatud seedetrakti alaosa kliiniliste kõrvaltoimete (peen- või jämesoole perforatsioon,
obstruktsioon või verejooks ‒ POBid) esinemissagedus ei olnud oluliselt erinev etorikoksiibi ja
diklofenaki puhul.

MEDAL programmi maksa ohutuse tulemused
Maksaga seotud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus oli statistiliselt oluliselt väiksem
etorikoksiibi kui diklofenaki puhul. Kombineeritud MEDAL programmis katkestas maksaga seotud
kõrvaltoimete tõttu ravi 0,3% etorikoksiibi ja 2,7% diklofenakki saanud patsientidest.
Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,22 etorikoksiibi ja 1,84 diklofenaki puhul (p-väärtus
oli < 0,001 etorikoksiibi vs. diklofenaki puhul). Samas ei olnud enamik MEDAL programmis
täheldatud maksa kõrvaltoimeid tõsised.

Täiendavad trombootilised kardiovaskulaarsed ohutusandmed
Kliinilistes uuringutes (välja arvatud MEDAL programmi uuringud) raviti ligikaudu 3100 patsienti
etorikoksiibiga annuses 60 mg ööpäevas 12 nädalat või kauem. Märgatavat erinevust kinnitatud
trombootiliste kardiovaskulaarsete juhtumite esinemissageduse osas patsientidel, kes said etorikoksiibi
annuses ≥ 60 mg, platseebot või mitte-naprokseen MSPVAsid, ei täheldatud. Siiski oli nende
juhtumite esinemissagedus suurem etorikoksiibi saanud patsientidel kui neil, kes said 500 mg
naprokseeni 2 korda ööpäevas. Antitrombootilise toime erinevus mõnede COX-1 inhibeerivate
MSPVAde ja COX-2 selektiivsete inhibiitorite vahel võib olla kliiniliselt oluline patsientidel, kellel on
trombemboolsete juhtumite tekkerisk. COX-2 inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seeläbi
võimalikult endoteliaalse) prostatsükliini moodustumist trombotsüütide tromboksaani mõjutamata.
Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

14/18
Täiendavad seedetrakti ohutusandmed
Kahes 12-nädalases topeltpimedas endoskoopiauuringus oli seedetraktihaavandite kumulatiivne
esinemissagedus oluliselt väiksem patsientidel, kes said raviks 120 mg etorikoksiibi üks kord
ööpäevas, võrreldes patsientidega, kes said kas 500 mg naprokseeni 2 korda ööpäevas või 800 mg
ibuprofeeni 3 korda ööpäevas. Etorikoksiibi puhul oli haavandite esinemissagedus suurem kui
platseebogrupis.

Neerutalitluse uuring eakatel
Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud paralleelrühmaga uuring hindas etorikoksiibi
(90 mg), tselekoksiibi (200 mg kaks korda ööpäevas), naprokseeni (500 mg kaks korda ööpäevas) ja
platseebo 15-päevase ravi mõju naatriumi väljutamisele uriiniga, vererõhule ja teistele
neerufunktsiooni näitajatele 60...85-aastastel isikutel, kelle ööpäevane naatriumi kogus dieedis oli
200 mEq. 2-nädalase ravi vältel oli etorikoksiibil, tselekoksiibil ja naprokseenil sarnane toime
naatriumi väljutamisele uriiniga. Kõik aktiivsed võrdlusravimid võrreldes platseeboga tõstsid
süstoolset vererõhku, kuid võrreldes tselekoksiibi ja naprokseeniga seostati etorikoksiibi statistiliselt
olulise vererõhu tõusuga 14. ravipäeval (süstoolse vererõhu keskmine muutus algväärtusest:
etorikoksiib 7,7 mmHg, tselekoksiib 2,4 mmHg, naprokseen 3,6 mmHg).

Imendumine
Suu kaudu manustatud etorikoksiib imendub seedetraktist hästi. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu
100%. Püsikontsentratsiooni tingimustes saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas
(geomeetriline keskmine C
= 3,6 mikrogrammi/ml) ligikaudu 1 tund (T
) pärast 120 mg
max
max
manustamist tühja kõhuga täiskasvanutele. Keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala
(AUC
) oli 37,8 mikrogrammi•h/ml. Terapeutilise annusevahemiku piires on etorikoksiibil
0-24h
lineaarne farmakokineetika.

Ravimi manustamisel koos toiduga (rasvarikka einega) puudus toime etorikoksiibi imendunud
kogusele pärast 120 mg annuse manustamist. Toit mõjutas imendumise kiirust, mille tulemuseks oli
maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemine 36% ja T
pikenemine 2 tunni võrra. Neid
max
andmeid ei loeta kliiniliselt olulisteks. Kliinilistes uuringutes manustati etorikoksiibi söögiaegadest
sõltumatult.

Jaotumine
Etorikoksiibi seonduvus plasmavalkudega kontsentratsioonivahemikus 0,05...5 mikrogrammi/ml on
ligikaudu 92%. Jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes on inimestel ligikaudu 120 l.

Rottidel ja küülikutel läbib etorikoksiib platsentaarbarjääri, rottidel ka hematoentsefaalbarjääri.

Metabolism
Etorikoksiib metaboliseerub ulatuslikult, < 1% annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Põhilist
metaboolset teed, mis viib 6’-hüdroksümetüülderivaadi moodustumiseni, katalüüsivad tsütokroom
P450 süsteemi (CYP) ensüümid. CYP3A4 soodustab etorikoksiibi metabolismi in vivo. In vitro
uuringud näitavad, et CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ja CYP2C19 võivad samuti katalüüsida põhilist
metaboolset teed, kuid nende kvantitatiivset rolli ei ole in vivo uuritud.

Inimesel on leitud viis metaboliiti. Etorikoksiibi põhimetaboliit 6’-karboksüülhappe derivaat
moodustub 6’-hüdroksümetüülderivaadi edasise oksüdatsiooni käigus. Need põhimetaboliidid on kas
inaktiivsed või nõrgad COX-2 inhibiitorid. Ükski metaboliit ei inhibeeri COX-1.

Eritumine
Pärast 25 mg radioaktiivselt märgistatud etorikoksiibiannuse ühekordset veenisisesest manustamist
tervetele uuritavatele avastati 70% radioaktiivsusest uriinis ja 20% väljaheites, enamasti
metaboliitidena. Alla 2% ravimist leiti muutumatul kujul.
15/18

Etorikoksiibi eliminatsioon toimub peaaegu täielikult metaboliseerumise teel, millele järgneb
eritumine neerude kaudu. Etorikoksiibi püsikontsentratsioon plasmas saabub 7 päeva jooksul pärast
120 mg 1 kord päevas manustamist, kumulatsioonikoefitsient on ligikaudu 2, mis vastab ligikaudu
22-tunnisele poolväärtusajale. Plasmakliirens pärast 25 mg annuse veenisisest manustamist on
ligikaudu 50 ml/min.

Patsientide erigrupid
Eakad patsiendid: eakatel (65-aastastel ja vanematel) ja noorematel patsientidel on ravimi
farmakokineetika sarnane.

Sugu: etorikoksiibi farmakokineetika on meestel ja naistel sarnane.

Maksapuudulikkus: kergekujulise maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh skoor 5…6) oli
60 mg etorikoksiibi manustamise järgselt keskmine AUC ligikaudu 16% kõrgem kui samas annuses
ravi saanud tervetel uuritavatel. Keskmise raskusega maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh skoor
7…9) oli 60 mg etorikoksiibi ülepäeviti manustamise järgselt keskmine AUC sarnane tervete
uuritavatega, kes manustasid 60 mg etorikoksiibi 1 kord päevas; 30 mg etorikoksiibi üks kord päevas
kasutamist ei ole nendel patsientidel uuritud. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide
(Child-Pugh skoor ≥ 10) kohta kliinilised ja farmakokineetilised andmed puuduvad. (Vt lõigud 4.2 ja
4.3.)

Neerupuudulikkus: etorikoksiibi ühekordse 120 mg annuse farmakokineetika keskmise raskusega ja
raskekujulise neerupuudulikkuse korral, samuti hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega
patsientidel ei erinenud oluliselt tervete vabatahtlike omast. Hemodialüüsi mõju ravimi
eliminatsioonile oli ebaoluline (dialüüsi kliirens u 50 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 4.4.).

Lapsed: alla 12-aastastel lastel ei ole etorikoksiibi farmakokineetikat uuritud.

Noorukitel (vanuses 12...17 aastat) läbi viidud farmakokineetika uuringus (n = 16) oli 40...60 kg
kaaluvatel ja 60 mg etorikoksiibi saavatel ning > 60 kg kaaluvatel ja 90 mg etorikoksiibi saavatel
noorukitel ravimi farmakokineetika sarnane täiskasvanute omaga, kes said 90 mg etorikoksiibi üks
kord päevas. Lastel ei ole etorikoksiibi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud (vt lõik 4.2 ).

Prekliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud etorikoksiibi genotoksilist toimet. Hiirtel ei olnud
etorikoksiib kantserogeenne. Rottidel täheldati hepatotsellulaarsete ja kilpnäärme follikulaarsete
adenoomide teket inimeste päevasest annusest (90 mg) üle 2 korra suuremate annuste manustamisel
iga päev ligikaudu 2 aasta vältel. Seda tüüpi tuumorid on maksa CYP ensüüminduktsiooni
liigispetsiifiline tagajärg. Etorikoksiib ei põhjusta maksa CYP3A ensüüminduktsiooni inimestel.

Rottidel suurenes etorikoksiibi seedetrakti toksilisus annuse ja manustamisaja suurendamisel.
14-nädalases toksilisuse uuringus viis etorikoksiibi inimese terapeutilisest annusest suuremate annuste
kasutamine seedetrakti haavandite tekkeni. 53- ja 106-nädalases toksilisuse uuringus täheldati
seedetrakti haavandeid ka inimese terapeutilise annusega võrreldavate annuste kasutamisel. Suurte
annuste kasutamisel tekkisid koertel muutused neerudes ja seedetraktis.

Etorikoksiib ei olnud teratogeenne reproduktsioonitoksilisuse uuringutes, mille käigus manustati
ravimit rottidele annuses 15 mg/kg/päevas (see on ligikaudu 1,5 korda suurem inimese päevaannusest
(90 mg)). Küülikutel täheldati raviga seotud kardiovaskulaarsete väärarengute tõusu annuste puhul,
mis on väiksemad kui terapeutiline annus inimese päevaannusena (90 mg). Siiski raviga seotud loote
väliseid või skeleti väärarenguid ei täheldatud. Rottidel ja küülikutel täheldati pärast implantatsiooni
embrüo huku sagenemist annuste kasutamisel, mis on > 1,5 korda suuremad inimesel kasutatavast
annusest (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
16/18

Etorikoksiib eritub lakteerivate rottide piima kontsentratsioonides, mis on kaks korda suuremad
plasmakontsentratsioonist. Emasloomale laktatsiooni ajal manustatud etorikoksiib põhjustas poja
kehakaalu vähenemist.

Tableti sisu:
Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba)
Kroskarmelloosnaatrium
Magneesiumstearaat
Mikrokristalne tselluloos

Tableti kate:
Karnaubavaha
Laktoosmonohüdraat
Hüpromelloos
Titaandioksiid (E171)
Triatsetiin
30 mg, 60 mg ja 120 mg tabletid sisaldavad ka indigokarmiini (E132) ja kollast raudoksiidi (E172).

Ei kohaldata.

3 aastat.

Pudelid: Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Blistrid: Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

30 mg
Alumiinium/alumiinium blistrid pakendites, mis sisaldavad 2, 7, 14, 20, 28, 49 tabletti või
multipakend, mis sisaldab 98 tabletti (kaks 49-tabletist pakki) blistrites.

60, 90 ja 120 mg
Alumiinium/alumiinium blistrid pakendites, mis sisaldavad 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84,
100 tabletti või multipakend, mis sisaldab 98 tabletti (kaks 49-tabletist pakki) blistrites.

(Üheannuselised) alumiinium/alumiinium blistrid - 5, 50 või 100 tabletti pakendis.

Valge polüpropüleenist korgiga valged ümarad HDPE pudelid, milledes on 30 tabletti ja kaks
1-grammist niiskustimava aine pakikest või 90 tabletti ja üks 1-grammine niiskustimava aine pakike.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

17/18

Erinõuded puuduvad.